2017年4月25日，國(guó)際學(xué)術(shù)期刊Cell Reports在線發(fā)表了中國(guó)科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院（人口健康領(lǐng)域）章海兵研究組的最新研究成果 “RIPK3 mediates necroptosis during embryonic development and postnatal inflammation in Fadd-deficient mice”。該研究揭示了細(xì)胞程序性壞死關(guān)鍵調(diào)控蛋白R(shí)IPK3在胚胎發(fā)育及成體炎癥調(diào)控過(guò)程中的不同作用機(jī)制。
細(xì)胞程序性死亡是多細(xì)胞生物的基本生命活動(dòng)。細(xì)胞死亡調(diào)控異常與包括腫瘤、自身免疫性疾病、神經(jīng)退行性疾病以及代謝性疾病在內(nèi)的多種疾病相關(guān)聯(lián)。細(xì)胞壞死一直被認(rèn)為是不受基因調(diào)控的細(xì)胞死亡形式。但近年隨著細(xì)胞程序性壞死被發(fā)現(xiàn)，關(guān)于細(xì)胞程序性壞死的分子機(jī)制及其在生理病理?xiàng)l件下的作用越來(lái)越受到關(guān)注。RIPK3是介導(dǎo)細(xì)胞程序性壞死信號(hào)通路的關(guān)鍵調(diào)控蛋白，RIPK3的缺失能完全阻斷細(xì)胞程序性壞死的發(fā)生。隨著研究的深入，不斷有研究發(fā)現(xiàn)RIPK3還參與炎癥小體激活以及多種炎癥信號(hào)的調(diào)控，但RIPK3在不同條件下如何決定及調(diào)控不同的信號(hào)機(jī)制還不清楚。
在章海兵研究員的指導(dǎo)下，博士研究生趙群等通過(guò)構(gòu)建RIPK3激酶結(jié)構(gòu)域突變的小鼠，發(fā)現(xiàn)該突變小鼠能正常的生存，體內(nèi)體外實(shí)驗(yàn)均證實(shí)該激酶結(jié)構(gòu)域突變導(dǎo)致激酶活性降低并特異性的抵抗細(xì)胞程序性壞死的發(fā)生。之前的研究發(fā)現(xiàn)細(xì)胞凋亡基因FADD的缺失導(dǎo)致的胚胎致死是細(xì)胞程序性壞死依賴(lài)的，即RIPK3或MLKL的敲除能夠挽救FADD敲除小鼠的胚胎發(fā)育致死。因此我們利用該激酶結(jié)構(gòu)域突變小鼠與FADD敲除小鼠交配，意外發(fā)現(xiàn)RIPK3激酶結(jié)構(gòu)域突變與FADD雙敲除的小鼠在出生后一天死亡，并伴有腸道出血癥狀。進(jìn)一步對(duì)其機(jī)制探究，發(fā)現(xiàn)腸道組織中TNF-a、IL-1b和CCL2等炎性因子和趨化因子的表達(dá)分泌較野生型小鼠顯著升高，體外誘導(dǎo)分化的巨噬細(xì)胞在LPS刺激條件下，IL-1β的表達(dá)量明顯升高，揭示FADD缺失條件下的自發(fā)性腸道炎癥，其調(diào)控不依賴(lài)于RIPK3激酶功能。此研究在遺傳水平證實(shí)，相較于RIPK3敲除能完全恢復(fù)FADD缺失導(dǎo)致的發(fā)育及炎癥表型，RIPK3激酶結(jié)構(gòu)域突變挽救FADD敲除小鼠的胚胎發(fā)育，但不能阻斷FADD成體缺失誘導(dǎo)的腸道炎癥，揭示了RIPK3在胚胎發(fā)育及成體炎癥調(diào)控過(guò)程中的不同作用機(jī)制，為進(jìn)一步開(kāi)發(fā)針對(duì)RIPK3特異性功能的藥物提供靶點(diǎn)及理論依據(jù)。
該研究得到應(yīng)浩研究員的支持和幫助，獲得國(guó)家自然科學(xué)基金委等項(xiàng)目資助。同時(shí)也得到了上海生科院（人口健康領(lǐng)域）公共技術(shù)平臺(tái)以及動(dòng)物平臺(tái)的支持。(科技處)
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圖： RIPK3在胚胎發(fā)育及炎癥調(diào)控中的作用機(jī)制RIPK3在胚胎發(fā)育及炎癥調(diào)控中的作用機(jī)制
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