2023年1月3日，國際學(xué)術(shù)期刊Hepatology在線發(fā)表了中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所李于研究組的最新研究成果“Intrahepatic osteopontin signaling by CREBZF defines a checkpoint for steatosis-to-NASH progression”，該研究發(fā)現(xiàn)了CREB/ATF堿性亮氨酸拉鏈轉(zhuǎn)錄因子CREBZF在調(diào)控非酒精性脂肪性肝炎（NASH）中的作用機(jī)制，為探索“肝細(xì)胞-星狀細(xì)胞”對話的調(diào)控機(jī)制及臨床非酒精性脂肪性肝炎的治療提供了新思路與策略。
非酒精脂肪性肝病目前已成為全球最為普遍的慢性肝臟疾病，患者中約有25%將進(jìn)展為NASH。NASH是非酒精性脂肪性肝病的嚴(yán)重類型，患者除肝臟脂質(zhì)沉積外，同時伴有肝臟炎癥損傷或纖維化病變。NASH是導(dǎo)致肝硬化、肝衰竭和肝細(xì)胞癌的潛在致死性疾病。但是，目前NASH的具體發(fā)病機(jī)制依然不明確，且臨床上尚無有效的治療藥物。
最近，李于研究組發(fā)現(xiàn)CREBZF在調(diào)控胰島素誘導(dǎo)的肝臟脂質(zhì)合成代謝，以及肝損傷或肝切除誘導(dǎo)的肝臟組織再生方面發(fā)揮重要作用（Zhang F, et al, Hepatology 2018; Hu Z, et al, Hepatology 2020, Cui A, et al, Diabetes 2021），但是CREBZF對NASH的作用尚未可知。為了探究CREBZF在NASH的潛在作用，研究人員利用CREBZF肝細(xì)胞特異性敲除小鼠，通過構(gòu)建高脂高果糖高膽固醇飼料飼喂的NASH小鼠模型，發(fā)現(xiàn)CREBZF肝細(xì)胞特異性敲除可顯著緩解肝臟炎癥反應(yīng)與纖維化病變，證實CREBZF在調(diào)控NASH發(fā)生發(fā)展過程中起重要作用。研究人員通過肝臟轉(zhuǎn)錄組測序（scRNA-seq、Bulk RNA-seq），聯(lián)合細(xì)胞共培養(yǎng)實驗，發(fā)現(xiàn)CREBZF通過促進(jìn)肝細(xì)胞中細(xì)胞外基質(zhì)蛋白OPN（osteopontin，骨橋蛋白）的表達(dá)與分泌，加速肝星狀細(xì)胞的激活。對CREBZF肝細(xì)胞特異性敲除小鼠的肝臟回補OPN，可以加速肝星狀細(xì)胞活化與肝臟纖維化病變。此外，研究人員利用MicroRNA測序，發(fā)現(xiàn)CREBZF通過抑制肝細(xì)胞miR-6964-3p轉(zhuǎn)錄，進(jìn)而靶向增加OPN mRNA表達(dá)。在臨床NASH肝臟樣本中，CREBZF與OPN均在肝細(xì)胞中受到誘導(dǎo)激活，提示該調(diào)控機(jī)制對NASH診斷與治療具有潛在臨床意義。
該研究揭示了轉(zhuǎn)錄因子CREBZF通過負(fù)調(diào)控miR-6964-3p，增加OPN蛋白表達(dá)與分泌，進(jìn)而加重肝纖維化與NASH的分子機(jī)制。CREBZF可能是調(diào)節(jié)肝星狀細(xì)胞激活與肝纖維化的關(guān)鍵檢查點，CREBZF-OPN途徑激活可能是加重NASH病理學(xué)進(jìn)展的重要誘因。同時，該研究表明抑制肝臟CREBZF可能是逆轉(zhuǎn)肝纖維化與NASH發(fā)病的新策略。
中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所李于研究員、崔奧媛副研究員、西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院徐勇教授為本論文通訊作者，中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所馬風(fēng)光博士為本論文第一作者。該研究得到國家科技部重點研發(fā)計劃、國家自然科學(xué)基金委、中國博士后科學(xué)基金、瀘州市人民政府-西南醫(yī)科大學(xué)科技戰(zhàn)略合作項目基金的支持，同時得到中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所公共技術(shù)中心的支持。
肝臟CREBZF作為調(diào)節(jié)肝纖維化檢查點和NASH進(jìn)展的模式圖
在NASH進(jìn)展過程中，肝細(xì)胞CREBZF的過度激活通過抑制miR-6964-3p來增加促纖維生成因子OPN的表達(dá)和分泌，從而加速肝星狀細(xì)胞活化及肝纖維化。靶向CREBZF可能是治療NAFLD和NASH發(fā)病過程中脂質(zhì)沉積和膠原沉積兩個關(guān)鍵病理階段的理想策略。
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