2023年2月13日，國際學(xué)術(shù)期刊Cell Stem Cell在線發(fā)表了我所李虹研究組、李亦學(xué)研究組與中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心惠利健研究組合作的研究文章“Kupffer cell-derived IL-6 is repurposed for hepatocyte dedifferentiation via activating progenitor genes from injury-specific enhancers”。該研究揭示肝臟損傷下，駐留巨噬細(xì)胞分泌的炎癥信號(hào)IL-6誘導(dǎo)了肝細(xì)胞的去分化。IL-6激活STAT3信號(hào)通路，STAT3結(jié)合在損傷特異的增強(qiáng)子上誘導(dǎo)了肝前體基因的表達(dá)。
肝臟在損傷情況下，組織再生的細(xì)胞來源一直是領(lǐng)域內(nèi)的研究焦點(diǎn)。目前認(rèn)為穩(wěn)態(tài)的肝臟內(nèi)不存在肝干細(xì)胞，新生肝細(xì)胞主要來源于已分化的上皮細(xì)胞。成熟肝細(xì)胞能在損傷條件下發(fā)生去分化，重編程為Sox9+類肝前體細(xì)胞 (Liver progenitor-like cells, LPLCs)。但LPLC的形成過程、不同細(xì)胞狀態(tài)特異表達(dá)的基因、細(xì)胞狀態(tài)轉(zhuǎn)換相關(guān)的基因及分子機(jī)制還有待深入研究。單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)及生物信息分析能夠捕獲組織內(nèi)表達(dá)的各種細(xì)胞狀態(tài)，是研究上述問題的有力工具。
在該工作中，研究人員通過對(duì)單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序數(shù)據(jù)的深入分析，鑒定了健康肝臟和損傷肝臟中不同的肝細(xì)胞亞群，并從中鑒定出一組高表達(dá)Sox4，Sox9，Spp1，Cd24a等干性相關(guān)基因的肝細(xì)胞亞群。該細(xì)胞類群與之前報(bào)道的Sox9陽性類肝前體細(xì)胞 (Liver progenitor-like cells, LPLCs）高度相似，因此認(rèn)為是LPLCs。通過偽時(shí)序分析，研究人員首次重塑了正常肝細(xì)胞經(jīng)損傷后重編程（reprogramming）轉(zhuǎn)變?yōu)長PLCs的過程。通過對(duì)生物學(xué)通路富集打分與細(xì)胞偽時(shí)間（pseudotime）進(jìn)行建模，得到重編程過程中顯著變化的信號(hào)通路，發(fā)現(xiàn)損傷下免疫信號(hào)通路與重編程高度相關(guān)。另外，通過比較Non-LPLCs肝細(xì)胞，鑒定出了reprogramming related genes。這些為后續(xù)機(jī)制實(shí)驗(yàn)的開展提供了線索和方向。之后，研究人員對(duì)肝臟的不同免疫細(xì)胞進(jìn)行了復(fù)雜的敲除實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)肝臟駐留Kupffer細(xì)胞（KCs）是LPLCs出現(xiàn)所必要的，而阻斷單核來源的巨噬細(xì)胞（MoMFs）及其他免疫細(xì)胞對(duì)LPLCs出現(xiàn)無影響。通過解析肝損傷下巨噬細(xì)胞的單細(xì)胞測(cè)序數(shù)據(jù)及大塊組織樣本測(cè)序數(shù)據(jù)，結(jié)合體內(nèi)篩選實(shí)驗(yàn)，研究人員發(fā)現(xiàn)IL-6可以在無損傷的肝臟內(nèi)直接結(jié)合肝細(xì)胞IL6R/gp130誘導(dǎo)LPLCs的出現(xiàn)，其下游是通過STAT3信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)實(shí)現(xiàn)。之后，利用ChIP-seq技術(shù)，研究人員證明STAT3能夠結(jié)合重編程基因預(yù)先開放的染色質(zhì)區(qū)域。有趣的是，研究人員發(fā)現(xiàn)胚胎發(fā)育過程中STAT3并未激活，組蛋白H3K27ac修飾在LPLCs相關(guān)的增強(qiáng)子區(qū)域也未激活，說明了肝臟損傷下IL-6/STAT3信號(hào)是結(jié)合了損傷特異的增強(qiáng)子誘導(dǎo)了前體基因的表達(dá)。本研究揭示了肝臟損傷下巨噬細(xì)胞的炎癥信號(hào)通過損傷特異的轉(zhuǎn)錄調(diào)控模式誘導(dǎo)肝細(xì)胞去分化的機(jī)制，該機(jī)制為探索誘導(dǎo)體內(nèi)重編程的因子，開發(fā)治療肝臟疾病相關(guān)藥物，奠定了重要的理論基礎(chǔ)。
中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心博士李露(已畢業(yè))，在讀博士崔磊和中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所博士后林平為該論文共同第一作者，中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心惠利健研究員，中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所李虹研究員和李亦學(xué)研究員為該論文通訊作者。該工作得到中國科學(xué)院、基金委、科技部、上海市科委、上海發(fā)改委等經(jīng)費(fèi)支持。
肝臟損傷條件下駐留巨噬細(xì)胞分泌的炎癥信號(hào)IL-6誘導(dǎo)了肝細(xì)胞的去分化
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