2021年4月30日，國(guó)際學(xué)術(shù)期刊Molecular Cell在線發(fā)表了中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所秦駿、肖意傳研究組與復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院彭俊杰團(tuán)隊(duì)的合作研究論文“The ZMYND8-regulated mevalonate pathway endows YAP-high intestinal cancer with metabolic vulnerability”。該研究揭示了YAPhigh的腸癌細(xì)胞高度依賴組蛋白修飾閱讀因子ZMYND8介導(dǎo)的甲羥戊酸（MVA）途徑，揭示他汀類藥物對(duì)于YAPhigh腸癌的治療可能更為有效。
來(lái)源于隱窩的Lgr5+腸道干細(xì)胞（ISC）對(duì)于維持腸道穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要，而ISC的功能異常也會(huì)導(dǎo)致結(jié)直腸癌（CRC）發(fā)生。異常的膽固醇和脂質(zhì)合成被認(rèn)為是癌細(xì)胞代謝重編程的重要指標(biāo)之一。膽固醇是細(xì)胞膜的重要組成成分，同時(shí)膽固醇相關(guān)的代謝產(chǎn)物也能夠作為信號(hào)分子發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。研究表明癌細(xì)胞通過(guò)激活甲羥戊酸（MVA）通路，大量合成膽固醇從而維持自身的快速增殖和干細(xì)胞特性。
在本研究中，研究人員通過(guò)基于腸道類器官的CRISP/Cas9文庫(kù)篩選，發(fā)現(xiàn)組蛋白修飾閱讀因子ZMYND8對(duì)于維持Lgr5+ ISC的功能至關(guān)重要。ZMYND8的缺失顯著抑制腸道的自我更新及腸癌的發(fā)生。機(jī)制研究表明ZMYND8的敲除會(huì)導(dǎo)致MVA通路基因的顯著下調(diào)，進(jìn)而膽固醇合成能力減弱。ZMYND8優(yōu)先結(jié)合增強(qiáng)子，通過(guò)與SREBP2的相互作用形成增強(qiáng)子-啟動(dòng)子環(huán)，并通過(guò)招募Mediator復(fù)合物，在轉(zhuǎn)錄水平激活MVA通路，促進(jìn)膽固醇的合成。研究發(fā)現(xiàn)YAP通過(guò)調(diào)控ZMYND8的表達(dá)進(jìn)而激活MVA通路從而促進(jìn)Lgr5+ ISC的惡性轉(zhuǎn)化以及腸癌發(fā)生發(fā)展。但正由于這種依賴性YAPhigh腫瘤細(xì)胞也同時(shí)表現(xiàn)為對(duì)他汀類藥物治療的高敏感性。
綜上所述，該項(xiàng)研究揭示了腸道隱窩干細(xì)胞更加依賴自我合成膽固醇從而維持其快速增殖及分化。研究提示膽固醇還可以作為信號(hào)分子激活mTOR信號(hào)通路促進(jìn)干細(xì)胞的增殖及分化。而他汀類藥物對(duì)于治療YAPhigh的CRC可能具有更好的療效。
中科院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所的博士生潘強(qiáng)、仲珊珊以及王瀚玲為本文的共同第一作者。中科院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所的秦駿研究員、肖意傳研究員，以及復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院的彭俊杰教授為本文的共同通訊作者。該工作還得到中科院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所尹慧勇研究員、中科院上海藥物研究所的譚敏佳研究員、中科院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心李勁松研究員、陸軍軍醫(yī)大學(xué)附屬大坪醫(yī)院江軍教授、四川大學(xué)附屬華西第二醫(yī)院李沁桐教授的支持及幫助。該研究獲得了科技部、國(guó)家自然科學(xué)基金委及中國(guó)科學(xué)院等項(xiàng)目的資助以及中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所公共技術(shù)平臺(tái)和動(dòng)物平臺(tái)的支持。
原文鏈接：https://www.cell.com/molecular-cell/fulltext/S1097-2765(21)00314-2
YAP-ZMYND8-MVA信號(hào)軸在腸道干細(xì)胞穩(wěn)態(tài)及惡性轉(zhuǎn)化中的作用機(jī)制
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