2021年4月29日，國際學(xué)術(shù)期刊Journal of Experimental Medicine在線發(fā)表了中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所肖意傳研究組等的合作研究論文“BFAR coordinates TGFβ signaling to modulate Th9-mediated cancer immunotherapy”。該研究發(fā)現(xiàn)腫瘤來源的TGFβ能夠負(fù)調(diào)控CD4+ T細(xì)胞中BFAR基因的表達(dá)，進(jìn)而抑制TH9分化及其介導(dǎo)的腫瘤免疫治療效果，并揭示下游具體的分子調(diào)控機制。
腫瘤免疫治療作為一種新興的腫瘤治療手段，已成為目前全球腫瘤臨床治療與研究中最具前景的方向之一，特別在面臨患者腫瘤復(fù)發(fā)、化療藥物耐受、腫瘤無法手術(shù)切除等臨床問題時能提供新的有效策略。近年來，PD-1/PD-L1阻斷療法已被運用于多種腫瘤的治療中，可通過增強機體的抗腫瘤免疫反應(yīng)來發(fā)揮功能。然而，這種療法只對一小部分病人有效，因此研究機體對該療法不敏感的機制是改善免疫檢查點治療腫瘤的效果和開發(fā)相關(guān)新藥物的關(guān)鍵。TGFβ作為一種免疫抑制因子，已被報道在多種腫瘤組織中表現(xiàn)為高表達(dá)，并能介導(dǎo)腫瘤免疫逃逸的發(fā)生，阻斷TGFβ可大大增強免疫檢查點療法的治療效果。然而，腫瘤患者體內(nèi)高水平的TGFβ介導(dǎo)免疫逃逸發(fā)生的具體機制仍不清楚。
TH9細(xì)胞是一類具有顯著抗實體腫瘤作用的CD4+ T細(xì)胞亞群，其不僅可以高效的殺傷并清除實體腫瘤，而且還能有效的抑制腫瘤的轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)。眾所周知，TGFβ能夠參與誘導(dǎo)TH9細(xì)胞的產(chǎn)生，那么，TGFβ是否也能通過促進(jìn)體內(nèi)TH9細(xì)胞的產(chǎn)生而發(fā)揮抗腫瘤的作用？與預(yù)期相反的是，該研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)直腸癌和胃癌病人外周血中的TGFβ水平與TH9特征性細(xì)胞因子IL-9的濃度呈負(fù)相關(guān)性，其原因是腫瘤病人血漿中相對較高濃度的TGFβ會抑制CD4+ T細(xì)胞中BFAR基因的表達(dá)，并通過這種負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用抑制TGFβ信號通路的活化和CD4+ T細(xì)胞向TH9細(xì)胞的分化，進(jìn)而減弱機體的抗腫瘤免疫反應(yīng)。進(jìn)一步的機制研究發(fā)現(xiàn)，BFAR能夠介導(dǎo)TGFβR1第268位賴氨酸發(fā)生K63連接的泛素化，而這一過程對于維持TGFβ信號通路的活性至關(guān)重要。因此BFAR基因的缺失或者TGFβR1第268位賴氨酸位點的突變會導(dǎo)致TGFβR1的泛素化修飾受到抑制，進(jìn)而阻止TGFβ信號通路的激活和TH9細(xì)胞的分化。該研究隨后利用不同的腫瘤模型對BFAR的抗腫瘤功能進(jìn)行驗證后發(fā)現(xiàn)，在小鼠皮下黑色素瘤模型和肺轉(zhuǎn)移模型中，BFAR過表達(dá)的TH9細(xì)胞具有顯著的抗腫瘤功效并可以增加PD-1抗體介導(dǎo)的免疫檢查點治療的敏感性。除此之外，該研究還使用了結(jié)直腸癌病人來源的腫瘤異種移植（PDX）模型，發(fā)現(xiàn)靶向BFAR基因進(jìn)行改造的腫瘤病人來源的TH9細(xì)胞同樣具有非常好的抗腫瘤效果。
綜上所述，該研究證明，BFAR作為TGFβ調(diào)控的關(guān)鍵靶點，能夠通過反饋作用精細(xì)調(diào)控TGFβ信號通路的激活和TH9細(xì)胞的分化，從而為增強TH9介導(dǎo)的腫瘤免疫療法的治療效果提供了新的策略。
中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所博士生裴思雨為該論文的第一作者，肖意傳研究員、江蘇省腫瘤醫(yī)院戴東方副主任醫(yī)師、上海市胸科醫(yī)院羅清泉主任醫(yī)師、浙江大學(xué)附屬邵逸夫醫(yī)院溫珍珍研究員為論文的共同通訊作者。這項工作得到了浙江大學(xué)張龍教授，江蘇大學(xué)于峰教授以及西湖大學(xué)常興教授的大力支持與幫助。此外，本研究還獲得了國家重點研發(fā)計劃、國家自然科學(xué)基金項目、中國科學(xué)院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項、浙江省醫(yī)學(xué)衛(wèi)生科學(xué)基金項目以及中國科學(xué)院腫瘤與微環(huán)境重點實驗室的資助，同時也得到了中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所公共技術(shù)平臺和動物平臺的支持。
原文鏈接：https://doi.org/10.1084/jem.20202144
BFAR靶向TGFβ信號通路調(diào)控TH9的分化及其介導(dǎo)的抗腫瘤免疫反應(yīng)機制示意圖
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