2020年7月2日，國(guó)際學(xué)術(shù)期刊Mucosal Immunology在線發(fā)表了中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所邱菊和秦駿研究組合作的題為“Brg1 restrains the pro-inflammatory properties of intestinal ILC3s and modulates intestinal inflammation”的最新研究成果。
3型天然淋巴細(xì)胞（group 3 innate lymphoid cells，ILC3s）作為固有免疫系統(tǒng)中的一個(gè)細(xì)胞類群，廣泛分布于腸道粘膜固有層中，在腸道炎癥過程中發(fā)揮重要的調(diào)控作用。天然淋巴細(xì)胞在分化早期以及待激活狀態(tài)下即實(shí)現(xiàn)了關(guān)鍵基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控區(qū)域的染色質(zhì)開放，這使其相比于功能相似的輔助性T細(xì)胞能夠更為快速地做出免疫應(yīng)答。然而ILC3s如何通過染色質(zhì)重組復(fù)合體實(shí)現(xiàn)對(duì)其細(xì)胞分化及功能進(jìn)行調(diào)控尚未得到深入研究。
由Smarca4基因編碼的Brg1蛋白，作為SWI/SNF染色質(zhì)重組復(fù)合體中唯一兩個(gè)含有ATP酶活性結(jié)構(gòu)域的蛋白之一，在多種免疫細(xì)胞分化和功能中扮演重要角色。本研究首次通過Rorc-cre對(duì)ILC3s細(xì)胞中的Smarca4基因進(jìn)行特異性敲除，以系統(tǒng)性地探究Brg1相關(guān)的SWI/SNF染色質(zhì)重組復(fù)合體對(duì)ILC3s細(xì)胞的調(diào)控作用。研究發(fā)現(xiàn)Brg1缺失的ILC3s細(xì)胞存在NKp46+ILC3s細(xì)胞的明顯減少，并且隨著小鼠年齡增長(zhǎng)過度增殖以致在腸道中大量積累，并在Rag1-/-背景下引起小鼠成年時(shí)期大腸自發(fā)炎癥，表現(xiàn)為腹瀉、脫肛和便血等癥狀，病理特征為腸道大量中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)和膿腫形成。進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)證實(shí)：Brg1一方面在NKp46-ILC3s細(xì)胞中易化T-bet的表達(dá)（NKp46+ILC3s細(xì)胞分化的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子），從而促進(jìn)其向NKp46+ILC3s細(xì)胞分化；另一方面Brg1在多種細(xì)胞因子刺激下抑制GM-CSF表達(dá)，上述現(xiàn)象在骨髓嵌合體小鼠體系中得到了內(nèi)因性論證。GM-CSF體內(nèi)抗體中和實(shí)驗(yàn)有效緩解了Rag1-/-背景下敲除組小鼠的腸道炎癥，證明GM-CSF失去Brg1約束展現(xiàn)的致炎性功能是導(dǎo)致小鼠大腸自發(fā)炎癥的主要原因。最后，研究人員通過ATAC-seq和ChIP-qPCR實(shí)驗(yàn)證明Brg1直接結(jié)合于T-bet和GM-CSF編碼基因Tbx21和Csf2的轉(zhuǎn)錄調(diào)控區(qū)域，通過改變?nèi)旧|(zhì)結(jié)構(gòu)和組蛋白修飾分別促進(jìn)Tbx21和抑制Csf2基因的轉(zhuǎn)錄。
綜上所述，該研究發(fā)現(xiàn)了NKp46+ILC3s細(xì)胞分化早期階段Brg1相關(guān)的SWI/SNF染色質(zhì)重組復(fù)合體在染色質(zhì)結(jié)構(gòu)為基因表達(dá)做出的準(zhǔn)備工作，為ILC3s細(xì)胞亞型分化調(diào)控的相關(guān)研究提供了重要線索。此外，Brg1在表觀遺傳學(xué)水平上實(shí)現(xiàn)對(duì)ILC3s細(xì)胞增殖和致炎性功能的約束作用，其所在信號(hào)通路可能作為靶點(diǎn)實(shí)現(xiàn)對(duì)ILC3s有效干預(yù)，從而為炎癥性腸病等疑難疾病的治療提供新的方法，該信號(hào)通路仍有待于進(jìn)一步研究。
該研究由上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院博士研究生齊心一在邱菊研究員和秦駿研究員的指導(dǎo)下完成，并在中科院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所孫麗明研究員、中科院生物物理研究所柴謙研究員、美國(guó)Albany醫(yī)學(xué)院Yang Qi、德國(guó)海德堡大學(xué)Cui Guoliang、中科院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所生物信息技術(shù)平臺(tái)冀顏等的協(xié)助下共同完成。該研究得到了科技部、國(guó)家自然科學(xué)基金委、上海市科委、中國(guó)科學(xué)院先導(dǎo)項(xiàng)目的共同資助，以及上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院博士創(chuàng)新基金項(xiàng)目的支持。該研究在上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所公共技術(shù)平臺(tái)以及動(dòng)物平臺(tái)的支持下完成。（科技處）
圖. Brg1促進(jìn)NKp46+ILC3s的分化，并通過抑制ILC3表達(dá)GM-CSF從而抑制腸道炎癥。
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