6月22日，國(guó)際學(xué)術(shù)期刊Briefings in Bioinformatics以“Dr AFC: drug repositioning through anti-fibrosis characteristic”為題，在線發(fā)表了基于化合物抗纖維化特征的藥物重定位平臺(tái)Dr AFC（https://www.biosino.org/drafc/），為研究人員提供了準(zhǔn)確、方便、快捷的在線藥物重定位預(yù)測(cè)工具，助力臨床新藥研發(fā)。
藥物重定位指將已有藥物再利用，將其應(yīng)用于新的疾病。與傳統(tǒng)的藥物研究相比，藥物的重定位具有巨大的優(yōu)勢(shì)，其大大縮短藥物研發(fā)周期，降低成本并降低潛在風(fēng)險(xiǎn)，現(xiàn)已成為藥物研發(fā)中重要策略之一。然而，如何不斷優(yōu)化藥物重定位方法和模型則成為目前需要攻克的難點(diǎn)。纖維化是許多疾病致病機(jī)制中的關(guān)鍵病理過(guò)程，這些涉及到纖維化的疾病具有共同的機(jī)制和治療靶點(diǎn)，具有共同的治療方法和藥物。因此，研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了基于化合物抗纖維化特征的藥物重定位預(yù)測(cè)算法，在預(yù)測(cè)模型中引入抗纖維化的特征，提高重定位的成功率。
該研究系統(tǒng)收集了纖維化相關(guān)的文獻(xiàn)和抗纖維化臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，經(jīng)過(guò)篩選和分析后，最終獲得3096篇纖維化相關(guān)文獻(xiàn)，1787個(gè)抗纖維化臨床實(shí)驗(yàn)，1067個(gè)纖維化相關(guān)靶點(diǎn)，507個(gè)抗纖維化化合物-靶點(diǎn)的相互作用和1223個(gè)抗纖維化化合物，其中包括386個(gè)DrugBank中FDA批準(zhǔn)的上市藥物?；诖?，該研究首先建立了抗纖維化藥物知識(shí)庫(kù)，進(jìn)一步整合DrugBank上市藥物小分子數(shù)據(jù)構(gòu)建了“基于化合物結(jié)構(gòu)譜預(yù)測(cè)模型”（Structure Profile Prediction Model, SPPM），和整合小分子刺激基因表達(dá)譜數(shù)據(jù)（CMap, connectivity map）構(gòu)建了“基于化合物生物表達(dá)譜預(yù)測(cè)模型”（Biological Profile Prediction Model, BPPM）。在這兩個(gè)藥物重定位的模型中，根據(jù)化合物是否與纖維化有關(guān)來(lái)定義陽(yáng)性和陰性數(shù)據(jù)，經(jīng)過(guò)質(zhì)控和預(yù)處理后用于后續(xù)模型的訓(xùn)練和測(cè)試。在評(píng)估4種不同的機(jī)器學(xué)習(xí)算法后，發(fā)現(xiàn)梯度提升算法具有最優(yōu)的準(zhǔn)確性和AUC，進(jìn)而通過(guò)迭代特征消除(IFE, Iterative feature elimination)算法篩選并確定最優(yōu)的特征(feature)組合，構(gòu)建最終模型。模型在實(shí)際數(shù)據(jù)中進(jìn)行了進(jìn)一步測(cè)試與驗(yàn)證，得到了良好的預(yù)測(cè)效果。
該研究基于SPPM和BPPM模型開(kāi)發(fā)了在線藥物重定位平臺(tái)Dr AFC，用戶可以分別上傳化合物的結(jié)構(gòu)譜（通常為結(jié)構(gòu)描述符/指紋）或生物表達(dá)譜（通常為化合物刺激的轉(zhuǎn)錄組表達(dá)值）來(lái)進(jìn)行重定位分析。此外，Dr AFC平臺(tái)中還加入了常用的藥物設(shè)計(jì)分析功能，包括類藥性分析、相似性計(jì)算、結(jié)構(gòu)匹配等工具，方便研究人員使用。
該工作由同濟(jì)大學(xué)吳頂峰、高文星、黎曉逸等在同濟(jì)大學(xué)朱瑞新教授、中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所生物醫(yī)學(xué)大數(shù)據(jù)中心張國(guó)慶研究員和中山大學(xué)朱立新教授的共同指導(dǎo)下完成。研究得到了科技部國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金、上海市自然科學(xué)基金、中國(guó)科學(xué)院等多項(xiàng)基金的資助。（科技處）
在線服務(wù)地址： https://www.biosino.org/drafc/
文章鏈接：https://academic.oup.com/bib/article/doi/10.1093/bib/bbaa115/5860688
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圖：Dr AFC藥物重定位平臺(tái)構(gòu)架。平臺(tái)實(shí)現(xiàn)了基于化合物結(jié)構(gòu)譜（SPPM）和基于化合物生物表達(dá)譜（BPPM）的藥物重定位預(yù)測(cè)模型，集成了藥物重定位預(yù)測(cè)和重定位機(jī)制分析等多種方便的新藥研發(fā)工具。
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