在中科院營養(yǎng)與健康研究所孫宇研究組的實驗室里，一群已經(jīng)存活了20個月的實驗小鼠參與了一項有趣的實驗。
對于小鼠來說，20個月的年紀，相當于人類已經(jīng)步入老年時代。
接下來的4個月里，這群老年小鼠每兩周被注入一種名為原花青素C1（PCC1）的有機物。
原花青素C1來自葡萄籽提取物。而葡萄籽一直被認為具有抗氧化的作用。
事實上，葡萄籽提取物是一種包含了多種酚類的混合物，原花青素C1占據(jù)了含量的6.3%。
在小鼠迎來24月生日時，研究人員解剖并觀察了它們的組織和器官。
結果令人大吃一驚，這些老年小鼠出現(xiàn)了“返老還童”的神奇變化：
原本應該分布在身體各處的衰老細胞，出現(xiàn)了顯著的減少；
原本應該出現(xiàn)衰退的器官生理功能，重新得到了增強；
更為重要的是，這些小鼠的平均總體壽命延長了9.4%。
這不僅表明原花青素C1具有抗衰老作用，還為人類研發(fā)“健康長壽藥”提供了一條新路。
相關研究論文日前在國際學術期刊《自然·新陳代謝》在線發(fā)表。
衰老細胞是誘發(fā)衰老疾病的主因之一
延年益壽是人類與生俱來的美好愿望，同時也是生命科學領域一個永恒的研究方向?，F(xiàn)代科學已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，機體的衰老過程不僅表現(xiàn)為紅顏易逝，還伴隨發(fā)生了多種相關疾病，例如以阿爾茨海默癥為代表的神經(jīng)退行性疾病、以糖尿病為代表的代謝性疾病、骨關節(jié)炎，以及腫瘤。這些疾病的致病機制中，衰老細胞在體內(nèi)的不斷積累是主要的誘因之一。
所謂衰老細胞，是一種處于特殊狀態(tài)的細胞。它們基本處于生長停滯狀態(tài)，雖然不會增殖，卻依然會分泌以炎性細胞因子、生長因子和蛋白酶為主的蛋白質。這些蛋白質被統(tǒng)稱為衰老相關分泌表型（SASP）。
在身體機能旺盛的歲月里，免疫細胞會注意到衰老細胞，并清除掉它們，以阻止過量的SASP對身體造成損傷。但隨著身體步入老年，越來越多正常細胞走向生命盡頭之后，這些不愿死去的衰老細胞一步步反客為主，此時的免疫細胞再也無能為力，最終導致了各種衰老疾病的發(fā)生。
當人體機能不夠強大時，如何借助外力來精準定點清除衰老細胞，從而實現(xiàn)健康地老去，甚至是延長壽命，成為近些年來的科研熱點。尤其是研究人員利用基因工程手段，在早衰小鼠模型中，證實清除衰老細胞能夠緩解早衰癥狀并延長平均壽命，激發(fā)了選擇性清除衰老細胞藥物的研發(fā)。
2015年，首個被報道能有效清除衰老細胞的方案是“D+Q”,即達沙替尼+槲皮素聯(lián)合用藥。目前，“D+Q”正在針對糖尿病型腎病、阿爾茨海默癥、骨髓移植后加速年齡樣狀態(tài)等病癥進行臨床實驗。與此同時，還有至少另外4款藥物也已經(jīng)進入臨床實驗。
但是藥三分毒，研究人員需要找到一個合理的藥物濃度，盡可能不損傷正常細胞。副作用有時不可避免，如其中一款藥物就已經(jīng)被證實會引起白細胞減少。
此外，在不能清除衰老細胞的情況下，還可能通過抑制SASP的分泌，來減緩衰老疾病。目前相關的藥物有雷帕霉素等。
葡萄籽提取物能重啟細胞凋亡
孫宇研究組嘗試從天然產(chǎn)物中尋找能精準靶向衰老細胞的物質。在篩選了一組藥物庫后，他們鎖定了葡萄籽提取物。借助高效的化合物成分分析儀器，研究組從葡萄籽提取物中鑒別出至少20種主要成分，PCC1就是其中之一。
“我們發(fā)現(xiàn)PCC1在低濃度時，能抑制SASP；在高濃度時，會導致多種促細胞凋亡因子上調(diào)，從而清除衰老細胞?！毖芯拷M博士后、論文第一作者許奇霞興奮地說，“更為重要的是，在實驗中PCC1沒有引起明顯的系統(tǒng)性毒副作用。”
實驗顯示，PCC1不影響衰老細胞的DNA損傷反應，卻能激活p53-p38 MAPK促凋亡信號通路。與正常細胞相比，衰老細胞胞質中p53水平下降，并大量轉移至細胞核中。研究人員觀察到，經(jīng)過PCC1處理的衰老細胞，原本聚集在細胞核中的p53從細胞核中出來，并轉位到線粒體內(nèi)。
這些p53會誘導衰老細胞線粒體膜電位下降，促使線粒體內(nèi)細胞色素C釋放到細胞質中。而細胞色素C又會引起活性氧升高。最終，過高的活性氧含量導致細胞凋亡。
而在衰老細胞中敲低促凋亡因子Noxa和Puma的表達，會減弱PCC1誘導衰老細胞凋亡的作用。
在小鼠模型中，PCC1展現(xiàn)出驚人威力。研究組選取了91只年齡為20個月的小鼠進行了兩周一次的PCC1注射。結果顯示，PCC1強力清除了多系統(tǒng)、多器官中的衰老細胞，增強了機體各項生理功能，并顯著延長老年小鼠的壽命——平均總體壽命延長了9.4%。
“目前，我們只是初步看到調(diào)控衰老細胞凋亡的p53，受到PCC1影響。但我們還沒有徹底研究清楚加入PCC1后，衰老細胞到底發(fā)生了什么變化?！痹S奇霞說，“PCC1也許特異識別細胞核中的p53，也許是特異識別更加上游的調(diào)控p53蛋白的其它因子。這需要進一步研究和探索?！?/div>
與化療藥物聯(lián)動或可協(xié)助抗腫瘤治療
利用小鼠模型，研究人員對PCC1治療疾病、抑制衰老的有效性與安全性進行了檢驗。
他們發(fā)現(xiàn)，單獨給患腫瘤的模型鼠注入PCC1后，癌細胞沒有變化。但當PCC1與化療藥物“攜手”時，化療物對腫瘤的殺傷力成倍增加。在清除病灶組織中因化療產(chǎn)生的衰老細胞之外，PCC1與化療藥物還進一步促進癌細胞凋亡、縮小腫瘤體積，最終提高總體治療效果。
在輻照損傷后的小鼠中，PCC1給藥減少了衰老細胞的數(shù)量，緩解了DNA 損傷導致的早衰、毛發(fā)灰白粗糙、四肢肌無力、步速下降等一系列病理表型。
在論文刊發(fā)之后，專家稱該項研究成果的誕生具有“抗衰老里程碑”式的意義。孫宇研究員指出，該研究為天然來源的抗衰老藥物的基礎研究和技術開發(fā)提供了新的思路，同時為緩解機體衰老、延長健康壽命等生物醫(yī)學領域開創(chuàng)了新的方向。
來源：上?？萍紙?2021年12月14日 版面：B2
作者：耿挺
編輯：chenying
審核：陳穎
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