10月19日，美國(guó)科學(xué)院院刊（Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America）在線發(fā)表中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所王瑩課題組和時(shí)玉舫研究員題為“MHC Class Ib-restricted CD8+ T Cells Possess Strong Tumoricidal Activities”的研究成果，發(fā)現(xiàn)一種具有強(qiáng)效腫瘤殺傷功能、抵抗耗竭的T細(xì)胞亞群，并揭示其識(shí)別與活化的細(xì)胞與分子機(jī)制。
CD8+ T細(xì)胞是抗腫瘤免疫應(yīng)答的核心。目前，以CD8+ T細(xì)胞為基礎(chǔ)的腫瘤免疫治療策略（如CAR-T細(xì)胞、TCR-T細(xì)胞）的研究方興未艾，然而其普適性低、實(shí)體腫瘤分布差、易于呈現(xiàn)耗竭表型，以及生產(chǎn)的高額成本是腫瘤免疫治療實(shí)現(xiàn)突破的關(guān)鍵瓶頸問(wèn)題。其核心問(wèn)題之一是缺乏具有廣譜腫瘤殺傷能力的通用型T細(xì)胞原型的認(rèn)識(shí)，無(wú)法形成“off-the-shelf”T細(xì)胞治療產(chǎn)品。
研究發(fā)現(xiàn)，主要組織相容抗原Ib分子（major histocompatibility complex, MHC）限制性CD8+ T（Ib-CD8+ T）細(xì)胞具有廣譜腫瘤殺傷能力。這群Ib-CD8+ T細(xì)胞不僅能夠廣泛殺傷多種腫瘤細(xì)胞，如黑色素瘤、腸癌、肺癌、肝癌等，而且能夠直接殺傷MHC I類分子缺失的腫瘤細(xì)胞，在實(shí)現(xiàn)高效腫瘤殺傷功能的同時(shí)，并不損傷正常組織。通過(guò)單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組與單細(xì)胞TCR測(cè)序聯(lián)合分析，研究發(fā)現(xiàn)這群腫瘤殺傷性Ib-CD8+ T細(xì)胞高表達(dá)細(xì)胞殺傷因子，如IFN 、GZMA、GZMB等，同時(shí)耗竭相關(guān)分子如PD-1、TIM3和TOX-1呈現(xiàn)低表達(dá)。更為顯著的是，Ib-CD8+ T細(xì)胞用于治療實(shí)體腫瘤時(shí)，可以呈現(xiàn)腫瘤部位的顯著聚集和寡克隆擴(kuò)增，有效抑制腫瘤生長(zhǎng)，延長(zhǎng)荷瘤小鼠壽命。此外，類似的腫瘤殺傷性CD8+ T細(xì)胞也可以在人的實(shí)體腫瘤組織中觀察到。
在上述研究基礎(chǔ)上，研究解析并揭示Ib-CD8+ T細(xì)胞被激活和執(zhí)行抗腫瘤免疫應(yīng)答的分子基礎(chǔ)。研究發(fā)現(xiàn)，MHC Ia分子為Ib-CD8+ T細(xì)胞的活化和功能執(zhí)行提供重要信號(hào)，其作用于Ib-CD8+ T細(xì)胞時(shí)，可以顯著降低Ib-CD8+ T細(xì)胞的活化閾值。利用基因編輯技術(shù)或中和抗體阻斷，研究明確Tbet和NKG2D信號(hào)通路是MHC Ia分子預(yù)激活I(lǐng)b-CD8+ T細(xì)胞抗腫瘤免疫功能的關(guān)鍵通路。該研究首次揭示Ib-CD8+ T細(xì)胞強(qiáng)而高效的腫瘤殺傷功能，不僅拓展了CD8+ T細(xì)胞抗腫瘤免疫應(yīng)答特性的理解，同時(shí)為開發(fā)以Ib-CD8+ T細(xì)胞為基礎(chǔ)的腫瘤免疫治療策略奠定了扎實(shí)基礎(chǔ)。
中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所博士后李清、林良宇為該論文的共同第一作者。中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所王瑩研究員、時(shí)玉舫研究員為論文的共同通訊作者。該工作得到了科技部國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目、國(guó)家自然科學(xué)基金委的資助，以及中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所所級(jí)公共技術(shù)平臺(tái)和動(dòng)物平臺(tái)的支持。
圖注：腫瘤殺傷性MHC Ib限制性CD8+ T細(xì)胞在腫瘤部位克隆擴(kuò)增
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