2023年10月12日，國(guó)際學(xué)術(shù)期刊Cell Death & Disease在線發(fā)表了中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所詹麗杏研究組題為“Polarity Protein AF6 functions as a modulator of necroptosis by regulating ubiquitination of RIPK1 in liver diseases”的最新研究成果。研究闡釋了細(xì)胞極性蛋白AF6在肝臟疾病中對(duì)壞死性凋亡調(diào)控的重要作用；AF6通過調(diào)控RIPK1 K376位點(diǎn)的泛素化水平，從而在多種肝臟疾病中促進(jìn)壞死性凋亡通路的激活，并加重肝臟細(xì)胞的死亡與炎癥。該研究為細(xì)胞極性因子參與調(diào)控細(xì)胞死亡及炎癥提供了新的證據(jù)，并為臨床監(jiān)測(cè)與治療提供了新的分子靶標(biāo)。
在實(shí)驗(yàn)室前期的一系列研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞極性因子AF6與糖代謝穩(wěn)態(tài)之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)肝臟原代細(xì)胞在棕櫚酸和油酸等脂質(zhì)過載情況下，肝臟中AF6蛋白發(fā)生異常高表達(dá)。研究人員構(gòu)建了與代謝紊亂、脂質(zhì)堆積和炎癥密切相關(guān)的非酒精性脂肪肝炎（NASH）模型，發(fā)現(xiàn)在NASH臨床病人與模型小鼠中AF6的表達(dá)顯著增加。測(cè)序基因富集結(jié)果顯示壞死性凋亡是其主要的細(xì)胞死亡形式。通過RNA-seq技術(shù)以及細(xì)胞和動(dòng)物水平的篩選，研究人員發(fā)現(xiàn)不僅在非酒精性脂肪肝炎中，在急性肝損傷、肝臟纖維化、糖尿病以及肝細(xì)胞癌等肝臟疾病中，均存在AF6的表達(dá)顯著增強(qiáng)與壞死性凋亡的執(zhí)行者p-MLKL的激活，并且兩者具有顯著的相關(guān)性。機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，AF6可以與決定細(xì)胞存活的關(guān)鍵因子RIPK1相互作用，進(jìn)一步通過去泛素化酶USP21調(diào)控RIPK1 K376位點(diǎn)的泛素化水平，從而改變細(xì)胞命運(yùn)促進(jìn)壞死性凋亡的發(fā)生。此外，研究人員在小鼠體內(nèi)通過構(gòu)建不同的肝臟疾病模型，結(jié)果顯示肝臟特異性敲除AF6顯著減弱MLKL的磷酸化水平，同時(shí)肝臟損傷程度和炎癥水平也顯著減緩。最后，在另一種TNF 誘導(dǎo)的系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)綜合癥中，確認(rèn)AF6的高表達(dá)顯著降低小鼠的核心溫度，促進(jìn)TNF 刺激的壞死性凋亡以及全身炎癥反應(yīng)相關(guān)的機(jī)體致死性。
本研究不僅首次驗(yàn)證了多種肝臟高脂性疾病中，細(xì)胞極性因子AF6高表達(dá)與TNF 誘導(dǎo)調(diào)控壞死性凋亡的發(fā)生有關(guān)，也解釋了NASH等高脂相關(guān)的肝臟慢性疾病中，肝臟上皮細(xì)胞暴露于炎癥信號(hào)中更具有“脆弱性”的機(jī)制，提示應(yīng)對(duì)高脂環(huán)境肝臟極性信號(hào)的獨(dú)特機(jī)制，也為肝臟慢性代謝性疾病如NASH等改善肝臟上皮穩(wěn)態(tài)提供了治療靶標(biāo)。
中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所詹麗杏研究員、章海兵研究員以及浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬杭州市第一人民醫(yī)院徐驍教授、汪愷醫(yī)師為該論文的共同通訊作者，中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所博士生王心宇為第一作者。該研究獲得了科技部國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目、國(guó)家自然科學(xué)基金委項(xiàng)目等項(xiàng)目的資助。
圖注：在肝臟慢性代謝性疾病如NASH中，AF6蛋白可以與壞死性凋亡關(guān)鍵信號(hào)RIPK1相互作用，進(jìn)一步通過去泛素化酶USP21調(diào)控RIPK1 K376位點(diǎn)的泛素化水平，從而改變細(xì)胞命運(yùn)促進(jìn)壞死性凋亡的發(fā)生。
文章鏈接：https://doi.org/10.1038/s41419-023-06170-8
8月25日，詹麗杏研究組發(fā)表在國(guó)際學(xué)術(shù)期刊Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis的題為“Scribble promotes fibrosis-dependent mechanisms of hepatocarcinogenesis by p53/PUMA-mediated glycolysis”的另一項(xiàng)研究成果，Scribble最早被認(rèn)為是一個(gè)抗癌基因，其基因突變、表達(dá)缺失能夠促進(jìn)肺癌、乳腺癌、前列腺癌等多種腫瘤的發(fā)展。研究人員發(fā)現(xiàn)Scribble在肝癌發(fā)生發(fā)展過程中，在肝上皮腫瘤細(xì)胞中異常積累。研究人員采用DEN聯(lián)合CCl4誘導(dǎo)的肝癌動(dòng)物模型，證明Scribble在腫瘤中異常上調(diào)伴隨著p53和PUMA的表達(dá)增加，進(jìn)一步在細(xì)胞水平證明Scribble蛋白異常核定位，可能通過p53/PUMA介導(dǎo)的線粒體丙酮酸攝入減少，從而促進(jìn)肝癌細(xì)胞的Warburg Effect（瓦博格效應(yīng)），從而促進(jìn)肝癌的進(jìn)展。Kaplan-Meier分析也證明肝癌中高表達(dá)的Scribble與病人總生存期和無復(fù)發(fā)生存期縮短顯著相關(guān)。
該項(xiàng)研究提供了在肝纖維化相關(guān)的肝癌發(fā)生中，Scribble作為一種可能的腫瘤驅(qū)動(dòng)因子的可能機(jī)制，闡釋其與肝癌的階段性異質(zhì)性以及與P53功能調(diào)控的潛在相關(guān)性。中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所詹麗杏研究員與浙江大學(xué)附屬杭州第一人民醫(yī)院徐驍教授為文章的共同通訊作者，中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所吳燕君博士為第一作者。該研究獲得了科技部國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目、國(guó)家自然科學(xué)基金委面上項(xiàng)目等項(xiàng)目的資助。
圖注：在肝纖維化向肝癌的疾病進(jìn)展中Scribble表達(dá)持續(xù)增加，Scribble異常核定位通過與p53的相互作用穩(wěn)定并促進(jìn)下游PUMA轉(zhuǎn)錄，驅(qū)動(dòng)PUMA介導(dǎo)的線粒體丙酮酸攝入障礙，從而產(chǎn)生Warburg Effect，促進(jìn)肝癌進(jìn)展。
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