2023年5月24日，國際學術期刊Science Advances在線發(fā)表了中國科學院上海營養(yǎng)與健康研究所邵振研究組題為“Charting a high-resolution roadmap for regeneration of pancreatic β cells by in vivo transdifferentiation from adult acinar cells”的合作研究論文。該成果揭示了一系列影響體內誘導成年小鼠腺泡細胞轉分化實現(xiàn)胰島β細胞再生的關鍵因子。
成年哺乳動物再生功能性細胞的能力非常有限，但令人振奮的是，體內轉分化通過譜系重編程過程，誘導其他完全分化的細胞轉分化，實現(xiàn)了功能性細胞的再生。以胰腺β細胞再生為例，已有研究報道，通過Mafa，Pdx1，和Ngn3（M3因子）這三個轉錄因子的慢病毒載體，實現(xiàn)了將成年小鼠的胰腺腺泡細胞體內誘導重編程為胰島β細胞的轉分化過程。通過體內誘導轉分化再生的β細胞可以產生并分泌胰島素，并且在小鼠體內不會引起排異反應，非常有望用于治愈糖尿病。腺泡細胞是胰腺中最豐富的細胞類型，占比高達99%，可以為β細胞再生提供理想的來源，而且胰腺微環(huán)境還能促進再生的β細胞成熟并形成胰島樣結構。對于誘導腺泡細胞再生β細胞這一體內轉分化過程，目前的了解還停留在表層，細胞的命運發(fā)生了怎樣的變化，有哪些因子在這個過程中起關鍵作用，還需要更深入的研究和解讀。
邵振研究組與同濟大學李維達研究組合作開展了對體內誘導成年小鼠腺泡細胞轉分化為β細胞的單細胞轉錄組研究。首先，從宏觀上看，轉分化過程的細胞軌跡在早期階段是單線的，被定義為階段一；而在后期階段是二分叉的，被定義為階段二，且分叉點處延伸出的兩條細胞命運路線分別對應重編程成功的誘導型β細胞和重編程失敗的細胞。分別對這兩個階段的進一步研究發(fā)現(xiàn)，p53在階段一通過調控細胞周期阻滯發(fā)揮重編程阻礙因子的作用，Dnmt3a在階段二高表達導致細胞走向重編程失敗的命運終點。而且，敲除p53或者降低Dnmt3a的表達水平都會提高β細胞再生的效率?？偠灾撗芯棵枥L了體內誘導成年小鼠腺泡細胞轉分化為胰島β細胞的高分辨率轉錄圖譜，發(fā)現(xiàn)了一系列重要調控因子，為優(yōu)化哺乳動物體內再生提供了詳細的分子藍圖。
同濟大學博士劉剛、中科院上海營養(yǎng)與健康研究所博士生李雅娜以及美國賓州州立大學博士生李木山為該論文的共同第一作者。同濟大學李維達教授、上海營養(yǎng)與健康研究所邵振研究員以及同濟大學張振寧副教授為該論文的共同通訊作者。該項工作得到了國家重點研發(fā)計劃以及上海市科學技術委員會重點項目經(jīng)費資助。
論文鏈接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adg2183
圖注：該圖描述了M3因子體內誘導腺泡細胞向β細胞轉分化過程中阻礙因子的工作機制設想。p53在階段一短暫地上調，作為重編程阻礙因子發(fā)揮作用。而Dnmt3a在階段二的異質性表達可能導致細胞命運發(fā)生改變：Dnmt3a的適度表達使細胞重編程成功，最終轉化為β細胞；Dnmt3a的高表達導致細胞重編程失敗，細胞最終呈現(xiàn)的分子特征包括：Ptf1a（腺泡細胞標記基因）、Dnmt3a高表達，Ins2（β細胞標記基因）低表達。
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