2023年1月3日，國際學術期刊Hepatology在線發(fā)表了中國科學院上海營養(yǎng)與健康研究所李于研究組的最新研究成果“Intrahepatic osteopontin signaling by CREBZF defines a checkpoint for steatosis-to-NASH progression”，該研究發(fā)現(xiàn)了CREB/ATF堿性亮氨酸拉鏈轉錄因子CREBZF在調控非酒精性脂肪性肝炎（NASH）中的作用機制，為探索“肝細胞-星狀細胞”對話的調控機制及臨床非酒精性脂肪性肝炎的治療提供了新思路與策略。
非酒精脂肪性肝病目前已成為全球最為普遍的慢性肝臟疾病，患者中約有25%將進展為NASH。NASH是非酒精性脂肪性肝病的嚴重類型，患者除肝臟脂質沉積外，同時伴有肝臟炎癥損傷或纖維化病變。NASH是導致肝硬化、肝衰竭和肝細胞癌的潛在致死性疾病。但是，目前NASH的具體發(fā)病機制依然不明確，且臨床上尚無有效的治療藥物。
最近，李于研究組發(fā)現(xiàn)CREBZF在調控胰島素誘導的肝臟脂質合成代謝，以及肝損傷或肝切除誘導的肝臟組織再生方面發(fā)揮重要作用（Zhang F, et al, Hepatology 2018; Hu Z, et al, Hepatology 2020, Cui A, et al, Diabetes 2021），但是CREBZF對NASH的作用尚未可知。為了探究CREBZF在NASH的潛在作用，研究人員利用CREBZF肝細胞特異性敲除小鼠，通過構建高脂高果糖高膽固醇飼料飼喂的NASH小鼠模型，發(fā)現(xiàn)CREBZF肝細胞特異性敲除可顯著緩解肝臟炎癥反應與纖維化病變，證實CREBZF在調控NASH發(fā)生發(fā)展過程中起重要作用。研究人員通過肝臟轉錄組測序（scRNA-seq、Bulk RNA-seq），聯(lián)合細胞共培養(yǎng)實驗，發(fā)現(xiàn)CREBZF通過促進肝細胞中細胞外基質蛋白OPN（osteopontin，骨橋蛋白）的表達與分泌，加速肝星狀細胞的激活。對CREBZF肝細胞特異性敲除小鼠的肝臟回補OPN，可以加速肝星狀細胞活化與肝臟纖維化病變。此外，研究人員利用MicroRNA測序，發(fā)現(xiàn)CREBZF通過抑制肝細胞miR-6964-3p轉錄，進而靶向增加OPN mRNA表達。在臨床NASH肝臟樣本中，CREBZF與OPN均在肝細胞中受到誘導激活，提示該調控機制對NASH診斷與治療具有潛在臨床意義。
該研究揭示了轉錄因子CREBZF通過負調控miR-6964-3p，增加OPN蛋白表達與分泌，進而加重肝纖維化與NASH的分子機制。CREBZF可能是調節(jié)肝星狀細胞激活與肝纖維化的關鍵檢查點，CREBZF-OPN途徑激活可能是加重NASH病理學進展的重要誘因。同時，該研究表明抑制肝臟CREBZF可能是逆轉肝纖維化與NASH發(fā)病的新策略。
中國科學院上海營養(yǎng)與健康研究所李于研究員、崔奧媛副研究員、西南醫(yī)科大學附屬醫(yī)院徐勇教授為本論文通訊作者，中國科學院上海營養(yǎng)與健康研究所馬風光博士為本論文第一作者。該研究得到國家科技部重點研發(fā)計劃、國家自然科學基金委、中國博士后科學基金、瀘州市人民政府-西南醫(yī)科大學科技戰(zhàn)略合作項目基金的支持，同時得到中國科學院上海營養(yǎng)與健康研究所公共技術中心的支持。
肝臟CREBZF作為調節(jié)肝纖維化檢查點和NASH進展的模式圖
在NASH進展過程中，肝細胞CREBZF的過度激活通過抑制miR-6964-3p來增加促纖維生成因子OPN的表達和分泌，從而加速肝星狀細胞活化及肝纖維化。靶向CREBZF可能是治療NAFLD和NASH發(fā)病過程中脂質沉積和膠原沉積兩個關鍵病理階段的理想策略。
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