2022年10月27日，中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所應(yīng)浩研究組在Nature Communications期刊在線發(fā)表了標(biāo)題為“Hepatic thyroid hormone signalling modulates glucose homeostasis through the regulation of GLP-1 production via bile acid-mediated FXR antagonism”的研究論文。該研究發(fā)現(xiàn)了甲狀腺激素能夠通過GLP-1與血糖穩(wěn)態(tài)建立聯(lián)系。激活肝臟甲狀腺激素信號通路具有促胰島素分泌和降低血糖的作用，作用方式為通過抑制CYP8B1的表達(dá)而改變膽汁酸的組成，增加了具有FXR拮抗作用的non-12α-羥基膽汁酸的水平，從而通過抑制腸道FXR信號通路來增加GLP-1的產(chǎn)生，揭示了以肝臟為靶點的TRβ激動劑在未來具有治療2型糖尿病的可行性。
2型糖尿?。═2DM）是一種復(fù)雜的內(nèi)分泌和代謝疾病，遺傳和環(huán)境因素相互作用表現(xiàn)為異質(zhì)性的病理特征，并伴隨不同程度的胰島素抵抗及其他內(nèi)分泌紊亂。高血糖是T2DM的基本特征，因此達(dá)到正常的血糖水平成為T2DM治療的主要目標(biāo)。胰高血糖素樣肽-1（glucagon -like peptide 1, GLP-1）是一種腸道激素，在調(diào)節(jié)血糖、以葡萄糖依賴的方式促進(jìn)胰島素分泌、抑制胃排空和攝食等方面發(fā)揮重要作用。近年來GLP-1類似物以及防止GLP-1降解的藥物現(xiàn)已用于治療T2DM，因此，深入探究GLP-1內(nèi)源性釋放機(jī)制以及對葡萄糖穩(wěn)態(tài)的調(diào)控機(jī)制將有助于為T2DM的診斷和治療提供新的理論依據(jù)和作用靶點。
甲狀腺激素（TH）的主要活性形式包括T3和T4,其中T3的活性最強(qiáng)，其生物學(xué)功能主要由TH受體（TR）介導(dǎo)。TR 屬于核受體超家族中的一員，是配體（T3）依賴的轉(zhuǎn)錄因子，有α和β兩種亞型，其中TRα在心臟、骨骼、肌肉和脂肪等組織中表達(dá)較高，而TRβ則主要表達(dá)在肝臟、腎臟、垂體等組織中。甲狀腺對糖代謝具有顯著的影響，但由于甲狀腺激素在不同組織中對葡萄糖耐量和胰島素敏感性的作用可能會對機(jī)體的血糖水平產(chǎn)生不同的影響，其潛在的作用機(jī)制尚不確定。
該研究發(fā)現(xiàn)，甲狀腺激素（TH）的活性形式-三碘甲狀腺原氨酸（T3），可以顯著促進(jìn)GLP-1和胰島素的分泌，從而改善了甲減模型小鼠的血糖穩(wěn)態(tài)。利用GLP-1受體拮抗劑能夠抑制T3促進(jìn)胰島素分泌和降低血糖的作用，說明T3對于血糖穩(wěn)態(tài)的調(diào)控依賴于GLP-1。該研究進(jìn)一步利用肝臟組織特異性敲除甲狀腺激素受體β（TRβ）的轉(zhuǎn)基因小鼠模型以及靶向肝臟的TRβ選擇性激動劑，發(fā)現(xiàn)肝臟TRβ介導(dǎo)的TH信號通路對于T3調(diào)控GLP-1和胰島素的分泌以及T3降低血糖的作用都是不可或缺的。同樣，在飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠模型中，靶向肝臟的TRβ選擇性激動劑同樣能夠提高胰島素和GLP-1的水平并降低血糖。在分子機(jī)制方面，T3通過抑制肝臟CYP8B1的表達(dá)水平改變了膽汁酸的組成，并且增加了具有法尼醇X受體（FXR）拮抗作用的膽汁酸的比例，從而抑制了腸道FXR信號通路，最終促進(jìn)了GLP-1和胰島素的分泌。該研究還發(fā)現(xiàn)在甲狀腺功能正常的人群當(dāng)中，T3水平無論是與GLP-1水平還是與具有FXR拮抗作用的膽汁酸的水平之間均具有生理學(xué)相關(guān)性。研究表明甲狀腺激素對于維持血糖穩(wěn)態(tài)的重要性，揭示了肝臟TH-TRβ信號通路通過膽汁酸介導(dǎo)的FXR拮抗作用調(diào)控GLP-1產(chǎn)生的新機(jī)制，通過本研究將為T2DM及其相關(guān)代謝疾病的新療法的開發(fā)奠定理論基礎(chǔ)。
圖注：肝臟甲狀腺激素信號通路在調(diào)控血糖穩(wěn)態(tài)中的作用
中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所博士研究生顏瑩為該論文的第一作者，中科院上海營養(yǎng)與健康研究所應(yīng)浩研究員和復(fù)旦大學(xué)附屬醫(yī)院中山醫(yī)院蔣晶晶副主任醫(yī)師為本文的通訊作者。該研究得到了國家自然科學(xué)基金委員會及糖脂代謝的時空網(wǎng)絡(luò)調(diào)控重大研究計劃重點項目的支持，同時也得到了北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院姜長濤研究員、天津醫(yī)科大學(xué)房中則教授、上海藥物所謝岑研究員和上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院王計秋研究員的幫助和中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所公共技術(shù)平臺和動物平臺的支持。
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