2022年10月16日，國際知名學術(shù)期刊Nucleic Acids Research在線發(fā)表了復旦大學生命科學學院/人類表型組研究院徐書華教授團隊、中國科學院上海營養(yǎng)與健康研究所張國慶研究員、復旦大學生命科學學院樊少華研究員合作開發(fā)的人類基因組結(jié)構(gòu)變異數(shù)據(jù)庫PGG.SV（https://www.biosino.org/pggsv/），文章題為“PGG.SV: a whole-genome-sequencing-based structural variant resource and data analysis platform”。該數(shù)據(jù)庫通過收集全球人群的全基因組測序數(shù)據(jù)，專注于基因組結(jié)構(gòu)變異數(shù)據(jù)的挖掘和整合，為人類基因組結(jié)構(gòu)變異的研究提供了一個數(shù)據(jù)獲取、信息查詢和在線分析的綜合平臺。
基因組結(jié)構(gòu)變異（SVs）主要包括基因組上大片段的DNA缺失、插入、片段重復等變異類型，大量研究表明SV與癌癥、自閉癥、神經(jīng)發(fā)育障礙等多種復雜遺傳病有關(guān)，近年來在醫(yī)學和遺傳學領域中持續(xù)受到關(guān)注。隨著基因組測序技術(shù)的進步和普及，大量的結(jié)構(gòu)變異被不斷發(fā)現(xiàn)和研究，一些具有強致病性的結(jié)構(gòu)變異也逐漸得到驗證。研究團隊旨在通過構(gòu)建一個具有代表性、多樣性的健康人群基因組結(jié)構(gòu)變異數(shù)據(jù)集，一方面為遺傳病患者的結(jié)構(gòu)變異研究提供可靠的對照樣本，另一方面對變異功能的注釋和預測，也將有效縮小致病性突變的篩選范圍，為相關(guān)領域研究者提供有效的指導和幫助。
由于結(jié)構(gòu)變異在不同地區(qū)和民族之間存在顯著差異和多樣性，而現(xiàn)有的數(shù)據(jù)庫和公共數(shù)據(jù)集各自采用不同分析流程，因此一直缺乏一個具有人群樣本和新一代測序數(shù)據(jù)代表性的結(jié)構(gòu)變異資源和分析平臺，尤其對東亞人群樣本的覆蓋度嚴重不足。研究團隊整合了大規(guī)模的測序數(shù)據(jù)，包括全球177個代表性地區(qū)和族群的6,048個全基因組測序數(shù)據(jù)，特別是對我國豐富的民族多樣性特征進行了深度分析，首次覆蓋了我國50個少數(shù)民族。截至論文發(fā)表，數(shù)據(jù)庫共收錄了584,277個結(jié)構(gòu)變異，并將在未來持續(xù)增加。此外，PGG.SV首次納入了三代長讀長（long-reads）測序數(shù)據(jù)，其在結(jié)構(gòu)變異的檢測中具有更大優(yōu)勢，特別是在插入序列的檢測和判定方面，其效果顯著優(yōu)于二代測序技術(shù)。先前的大規(guī)模結(jié)構(gòu)變異數(shù)據(jù)庫均基于二代測序或基因芯片數(shù)據(jù)構(gòu)建。研究團隊產(chǎn)生和收集了1,030個三代測序基因組，并首次采用三代測序與二代測序結(jié)合的方式構(gòu)建結(jié)構(gòu)變異數(shù)據(jù)庫，從而大幅提升了結(jié)構(gòu)變異檢測結(jié)果的數(shù)量和質(zhì)量。
圖1 PGG.SV數(shù)據(jù)處理流程示意圖
在數(shù)據(jù)庫功能上，PGG.SV提供了簡潔友好的查詢功能，提供不同族群結(jié)構(gòu)變異在基因組位置上的精確展示，以及全球各個族群之間的頻率差異等統(tǒng)計信息。利用研究組先前積累的優(yōu)勢，PGG.SV與徐書華教授團隊此前開發(fā)的PGG.SNV等數(shù)據(jù)庫進行聯(lián)動，借助連鎖不平衡和基因組空間位置信息，將單核苷酸變異（SNV）的詳細結(jié)果與結(jié)構(gòu)變異相結(jié)合，以增強數(shù)據(jù)多樣性的解析功能。此外，PGG.SV提供了豐富的臨床效應分析和預測分析功能，根據(jù)與結(jié)構(gòu)變異存在關(guān)聯(lián)的基因和調(diào)控元件，提供對其潛在表型、功能的預測和富集分析，以及由特定疾病和表型檢索相關(guān)結(jié)構(gòu)變異的工具，以便有臨床研究等需求的用戶使用。
最后，PGG.SV還支持豐富的在線分析和可視化功能。一方面，研究團隊提供對用戶提交的結(jié)構(gòu)變異結(jié)果的比較和注釋，以便使用者了解自己的目標樣本與數(shù)據(jù)庫提供的對照樣本之間的差異；另一方面，研究團隊還提供結(jié)構(gòu)變異可視化功能，能夠在人類基因組上檢索用戶提交的DNA序列、展示相關(guān)變異的基因組位置，以及提供對變異空間結(jié)構(gòu)變化的精細可視化。
圖2 PGG.SV界面示意圖
總體而言，PGG.SV提供了一個高質(zhì)量的人群基因組結(jié)構(gòu)變異數(shù)據(jù)資源，基于新一代測序數(shù)據(jù)對人類基因組結(jié)構(gòu)變異信息檢測和展示進行了大幅度提升，尤其是首次較為全面地覆蓋了東亞人群和中國人群的結(jié)構(gòu)變異多樣性，并提供相關(guān)基因和潛在臨床效應的注釋。此外，該平臺也提供了包括病例對照研究在內(nèi)的多種在線分析功能，以及人類基因組結(jié)構(gòu)變異的可視化工具。
中國科學院上海營養(yǎng)與健康研究所王亦民、凌鋆超和復旦大學人類表型組研究院龔嬌為本文共同第一作者。徐書華教授、張國慶研究員和樊少華研究員為本文共同通訊作者。該研究工作得到了國家基金委基礎科學中心、國家自然科學基金、中國科學院先導專項、英國皇家學會牛頓基金、人類表型組上海市市級重大專項等基金的資助。
原文鏈接：https://academic.oup.com/nar/advance-article/doi/10.1093/nar/gkac905/6761741?login=false
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