2021年8月30日，國際學(xué)術(shù)期刊Molecular Metabolism在線發(fā)表了中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所陳雁研究組的文章” PAQR9 regulates hepatic ketogenesis and fatty acid oxidation during fasting by modulating protein stability of PPARα”。 該研究首次發(fā)現(xiàn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白PAQR9能通過調(diào)節(jié)肝臟細胞的轉(zhuǎn)錄因子PPARα的穩(wěn)定性，參與饑餓誘導(dǎo)肝臟酮體生成和脂肪酸氧化。
饑餓和進食的交替是生命最根本的生理過程，其中可發(fā)生大量的代謝狀態(tài)變化。肝臟是體內(nèi)重要的代謝器官，在饑餓的過程中會響應(yīng)營養(yǎng)缺乏信號，進行脂肪酸氧化和酮體生成，為機體提供能量。這一過程會受到轉(zhuǎn)錄因子的調(diào)控，其中PPARα是一個核心的轉(zhuǎn)錄因子，PPARα基因缺失會導(dǎo)致饑餓過程中脂肪酸氧化降低。陳雁研究組前期的研究已發(fā)現(xiàn)PPARα?xí)ㄟ^E3泛素連接酶HUWE1的泛素化修飾介導(dǎo)蛋白酶體途徑降解（Hepatology 2018, 68(1):289-303）。
陳雁研究組博士研究生林毅君等人通過大數(shù)據(jù)分析和動物實驗發(fā)現(xiàn)，在饑餓狀態(tài)下的肝臟中，PAQR9是下調(diào)最顯著的基因之一，并鑒定出饑餓-進食過程中PAQR9的表達受到PPARγ的直接調(diào)控。通過對PAQR9基因敲除小鼠進行一系列代謝表征研究，發(fā)現(xiàn)敲除PAQR9不影響小鼠正常進食情況下的代謝狀態(tài)，但是會顯著降低小鼠饑餓情況下肝臟的酮體生成和脂肪酸氧化能力。分子機制研究發(fā)現(xiàn)，敲除小鼠肝臟中的PPARα，轉(zhuǎn)錄水平不會受到影響，但是蛋白含量會顯著下降。細胞實驗證實PAQR9能夠降低PPARα泛素化導(dǎo)致的降解。進一步研究PAQR9對PPARα泛素化水平的調(diào)控機制，發(fā)現(xiàn)PAQR9能夠和介導(dǎo)PPARα降解的HUWE1競爭性結(jié)合以保護PPARα不被降解。體外HUWE1敲除和體內(nèi)PPARα激動劑回補實驗都充分驗證了PAQR9競爭性結(jié)合HUWE1保護PPARα蛋白穩(wěn)定性模型的可靠性。綜上所述，該研究揭示了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白PAQR9能夠通過泛素化調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子PPARα的活性，揭示了一個新的肝臟脂代謝調(diào)控機制。
中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所陳雁研究員為該論文的通訊作者，博士研究生林毅君為該論文的第一作者。該項工作得到了國家自然科學(xué)基金委和科技部的資助，也得到了中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所公共技術(shù)平臺和動物平臺的支持。
文章鏈接：https://doi.org/10.1016/j.molmet.2021.101331
圖：PAQR9競爭性結(jié)合HUWE1以保護PPARα蛋白穩(wěn)定性
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