2021年8月27日，中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所樂穎影研究組在國際學(xué)術(shù)期刊Molecular Nutrition & Food Research在線發(fā)表了題為“High Fat Diet and High Cholesterol Diet Reduce Hepatic Vitamin D-25-Hydroxylase Expression and Serum 25-Hydroxyvitamin D3 Level through Elevating Circulating Cholesterol, Glucose, and Insulin Levels”的研究論文。該研究利用飲食誘導(dǎo)的肥胖和代謝紊亂小鼠模型，發(fā)現(xiàn)血液中膽固醇、葡萄糖、胰島素水平升高抑制肝臟維生素D代謝，降低血液25(OH)D3水平。
維生素D是一種人體必需的維生素，在發(fā)育、維持體內(nèi)鈣磷穩(wěn)態(tài)和骨骼健康中發(fā)揮重要作用，并具有調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞功能、抗炎、抗氧化等作用。維生素D在肝臟經(jīng)維生素D 25-羥化酶（主要是CYP2R1）催化生成25(OH)D，后者在腎臟經(jīng)1α-羥化酶（CYP27B1）催化生成具有生物活性的1,25(OH)2D，或經(jīng)24-羥化酶（CYP24）催化生成無生物活性的24,25(OH)2D。25(OH)D是維生素D在血液中的主要形式，是衡量維生素D營養(yǎng)狀況的生物學(xué)指標(biāo)。
流行病學(xué)研究表明，肥胖及相關(guān)代謝性疾?。ǜ咧Y、胰島素抵抗、2型糖尿?。┤巳捍嬖诰S生素D不足（血液25(OH)D 21-30 ng/ml）或缺乏（血液25(OH)D < 20 ng/ml），且補(bǔ)充維生素D不能有效提高血液25(OH)D水平。維生素D缺乏在肥胖及相關(guān)疾病發(fā)生發(fā)展中的作用得到研究人員的廣泛關(guān)注，但對于這些疾病中維生素D缺乏的發(fā)生機(jī)制研究較少。
在該項(xiàng)研究中，研究者首先利用高脂、高膽固醇飲食誘導(dǎo)的肥胖及糖脂代謝紊亂小鼠模型結(jié)合體外實(shí)驗(yàn)探討維生素D缺乏發(fā)生的原因及機(jī)制。結(jié)果表明，與正常飲食小鼠相比，高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖/胰島素抵抗小鼠出現(xiàn)血清25(OH)D3、1,25(OH)2D3顯著降低；肝臟Cyp2r1表達(dá)顯著降低；而腎臟Cyp27b1和Cyp24表達(dá)無顯著變化。在高脂飲食導(dǎo)致肥胖的過程中，血液中先后出現(xiàn)膽固醇、甘油三酯、脂肪酸、葡萄糖和胰島素水平升高。這些變化發(fā)生在肝臟Cyp2r1表達(dá)降低及血液25(OH)D3濃度降低之前。在高脂高糖飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠，肝臟Cyp2r1表達(dá)也顯著低于正常飲食小鼠。在高膽固醇飲食小鼠，2天后就出現(xiàn)血液膽固醇水平顯著升高，肝臟Cyp2r1表達(dá)顯著降低，這些變化都發(fā)生在血液25(OH)D3濃度降低之前。進(jìn)一步的體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)高濃度膽固醇、葡萄糖、胰島素單獨(dú)能抑制小鼠肝細(xì)胞Cyp2r1表達(dá)，脂肪酸則對Cyp2r1表達(dá)無顯著影響。這些結(jié)果提示高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠中血液膽固醇、血糖、胰島素升高，以及高膽固醇飲食導(dǎo)致的小鼠血液膽固醇升高，都能通過下調(diào)肝臟Cyp2r1水平，使肝臟25(OH)D合成減少，導(dǎo)致血液25(OH)D水平降低。
研究者進(jìn)一步利用高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖及代謝紊亂模型小鼠，觀察通過限制飲食降低體重、改善糖脂代謝紊亂是否能改善維生素D代謝。發(fā)現(xiàn)將小鼠的攝食量降至對照小鼠的2/3后10周，小鼠的體重顯著降低，高膽固醇血癥、高血糖顯著減輕，肝臟Cyp2r1表達(dá)及血液25(OH)D水平顯著升高。
綜上所述，該研究利用飲食誘導(dǎo)的肥胖和糖脂代謝紊亂動(dòng)物模型，結(jié)合體外實(shí)驗(yàn)及飲食限制實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)血液膽固醇、血糖、胰島素升高通過抑制肝臟Cyp2r1表達(dá)導(dǎo)致血循環(huán)25(OH)D降低；提示要避免高脂、高膽固醇飲食，治療肥胖及糖脂代謝紊亂不僅有利于改善維生素D代謝及維生素D缺乏，而且能通過提高肝臟Cyp2r1水平而增強(qiáng)維生素D補(bǔ)充的療效。
中科院上海營養(yǎng)與健康研究所博士研究生朱騰飛為該論文的第一作者，樂穎影研究員為通訊作者。該工作受到中科院上海營養(yǎng)與健康研究所陳雁研究員、李于研究員的支持和幫助，以及研究所公共技術(shù)平臺(tái)、動(dòng)物平臺(tái)的支持。該研究得到國家自然科學(xué)基金委及科技部等項(xiàng)目的資助。
圖：高脂、高膽固醇飲食干擾維生素D代謝，限制飲食改善肥胖小鼠維生素D代謝
文章鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/mnfr.202100220
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