2021年8月16日，中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所張亮研究員團隊聯(lián)合上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院李青峰教授團隊，共同在Nature Aging雜志上在線發(fā)表了最新研究成果“A stress-induced miR-31–CLOCK–ERK pathway is a key driver and therapeutic target for skin aging”。該研究通過小鼠模型研究與臨床樣本分析，發(fā)現(xiàn)一條由基因組或物理損傷激活的miR-31–CLOCK–ERK信號通路是驅(qū)動皮膚上皮組織衰老的關(guān)鍵分子機制，并揭示了極具臨床應(yīng)用潛力的靶向干預(yù)途徑。
由表皮和毛囊、皮脂腺等附屬結(jié)構(gòu)組成的皮膚上皮組織是人體最外層的屏障和構(gòu)成人體外觀的主要成分。皮膚上皮組織衰老是人體衰老最顯著的外在特征，表現(xiàn)為毛發(fā)稀疏/白化、表皮變薄、愈傷功能衰退等。除了生理年齡之外，皮膚上皮組織的衰老還受到多種因素的影響。眾所周知，“風(fēng)吹日曬”、“熬夜”等均可加速皮膚衰老。此外，腫瘤放療中的電離輻射和早老癥也可誘發(fā)某些類似于皮膚衰老的癥狀。在逐步老齡化的社會中，拮抗皮膚衰老的新技術(shù)有可觀的潛在應(yīng)用價值。但目前驅(qū)動皮膚上皮組織衰老的具體分子機制尚不完全清楚，也缺乏高效的臨床干預(yù)手段。
已知基因組損傷是驅(qū)動皮膚衰老的一個重要因素。在人體中，紫外輻射、電離輻射（IR）、早老癥等損害基因組的內(nèi)外環(huán)境因素均可顯著加速皮膚衰老（Rittie et al.,?Cold Spring HarbPerspect Med?2015; Garinis et al.,?Nat Cell Biol?2008; Bertellet al.,?J Surg Oncol?1977）。前期研究指出衰老過程中的DNA損傷誘導(dǎo)皮膚毛囊干細(xì)胞（HFSC）向表皮轉(zhuǎn)分化并耗竭，這構(gòu)成了驅(qū)動皮膚毛囊衰老的一個核心機制（Matsumura et al.,?Science?2016）。在本研究中，為了對基因組損傷促進皮膚衰老的分子機制進行深入解析，研究者首先對局部電離輻射刺激（LIR）對小鼠皮膚衰老的長期影響進行了分析。發(fā)現(xiàn)其顯著加速了局部皮膚衰老，引發(fā)禿發(fā)、白發(fā)、愈傷缺陷、干細(xì)胞耗竭等典型皮膚衰老表型。通過比較自然衰老與LIR早衰的小鼠皮膚樣本，研究者發(fā)現(xiàn)miR-31是一個在兩者的毛囊干細(xì)胞（HFSC）中均顯著上調(diào)的microRNA。研究者還發(fā)現(xiàn)紫外輻射，電離輻射，或物理損傷均可迅速激活皮膚上皮干細(xì)胞中的miR-31表達(dá)。通過構(gòu)建miR-31的轉(zhuǎn)基因和條件性敲除小鼠模型，研究者發(fā)現(xiàn)miR-31是驅(qū)動HFSC衰老耗竭的關(guān)鍵因子。它在皮膚上皮組織中的過表達(dá)導(dǎo)致類似于衰老的禿發(fā)、愈傷障礙、HFSC耗竭現(xiàn)象，而它在HFSC中的條件性敲除顯著抑制皮膚的自然衰老和電離輻射導(dǎo)致的皮膚早衰，且無有害副作用。這也提示靶向抑制miR-31可能是防治皮膚衰老的一條安全有效新途徑。通過轉(zhuǎn)錄組分析和譜系追蹤分析，研究者發(fā)現(xiàn)miR-31通過下調(diào)其靶基因Clock的表達(dá)來激活經(jīng)典的MAPK/ERK信號通路，進而驅(qū)動HFSC向表皮轉(zhuǎn)分化并耗竭。在此基礎(chǔ)上，研究者發(fā)現(xiàn)以臨床抗癌藥物曲美替尼（Trametinib）為代表的MAPK/ERK通路抑制劑能夠顯著拮抗電離輻射導(dǎo)致的小鼠皮膚早衰，無明顯副作用，且能夠在口服或皮膚涂抹給藥條件下均生效。這為防治皮膚衰老指出了一條極具臨床潛力的“老藥新用”途徑。通過臨床樣本分析，研究者發(fā)現(xiàn)了miR-31表達(dá)上調(diào)不但與人類毛囊的衰老相關(guān)，還與人類表皮的自然衰老和腫瘤放療導(dǎo)致的放射性皮膚早衰均密切相關(guān)。研究者還發(fā)現(xiàn)這條miR-31-Clock-MAPK/ERK調(diào)控通路在人類表皮細(xì)胞中同樣成立，且同樣能夠被紫外光輻射迅速激活。因此，研究者推測該通路可能同時參與了人類表皮和毛囊衰老過程。此外，該通路中節(jié)律基因Clock的存在也暗示了晝夜節(jié)律紊亂促進皮膚衰老一種潛在新機制。
值得一提的是，物理創(chuàng)傷同樣可以刺激HFSC向表皮轉(zhuǎn)分化并參與修復(fù)表皮（Chernyavsky et al.,?J Biol Chem 2005）。MAPK/ERK是促進皮膚愈傷的一條經(jīng)典信號通路，而miR-31同樣能夠被物理創(chuàng)傷激活并促進短期愈傷。因此，這條能夠被物理損傷和基因組損傷同時激活的miR-31-Clock-ERK通路在某種程度上統(tǒng)一了愈傷和衰老這兩個看似矛盾的過程。它是一把雙刃劍：通過動員皮膚上皮干細(xì)胞來加強短期的損傷修復(fù)能力，但同時也損害了這些干細(xì)胞的長期維持，進而加速了皮膚的衰老。強化皮膚的短期修復(fù)能力可能有利于野生動物抵御不良環(huán)境侵襲。但對大多數(shù)現(xiàn)代人而言，阻斷這條通路所帶來的皮膚衰老延緩效果可能更有價值。該研究鑒定了該通路中兩個極具臨床潛力的皮膚衰老和早衰防治靶點：miR-31和MAPK/ERK。研究者預(yù)期透皮遞送miR-31反義抑制劑或MAPK/ERK通路抑制劑（如曲美替尼等）的技術(shù)可能在延緩自然皮膚/毛發(fā)衰老、抵御皮膚光老化、改善放射性皮炎后遺癥等方面有廣闊的臨床轉(zhuǎn)化前景。相關(guān)研究成果已申報國內(nèi)發(fā)明專利202010074345.7（增補內(nèi)容申請202010813757.8， PCT申請：PCT/CN2021/071561），201911175875.4（增補內(nèi)容申請202011324777.5，PCT申請：PCT/CN2020/130911）。
圖：a）miR-31在人類衰老毛囊中表達(dá)上調(diào)。b）譜系追蹤顯示miR-31上調(diào)促進小鼠毛囊干細(xì)胞向表皮轉(zhuǎn)分化。c）miR-31在小鼠毛囊干細(xì)胞中的條件性敲除（cKO）延緩皮膚自然衰老。d）皮膚表面涂抹MEK抑制劑曲美替尼（+T）顯著抑制皮膚輻照早衰。
中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所張亮研究組博士后于瑤為論文的第一作者。中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所張亮研究員與上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院李青峰教授和劉蔡鉞醫(yī)師為論文的共同通訊作者。本項研究得到了科技部、科學(xué)院、國家自然科學(xué)基金委、上海市等項目的資助。
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