2021年5月17日，國際期刊Genome Biology在線發(fā)表了復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院孫藝華主任、中國科學院上海營養(yǎng)與健康研究所邵振研究員和分子細胞科學卓越創(chuàng)新中心季紅斌、孟飛龍研究員多家研究組的合作研究成果“A systematic dissection of the epigenomic heterogeneity of lung adenocarcinoma reveals two different subclasses with distinct prognosis and core regulatory networks”。
肺癌是目前世界死亡人數(shù)最多的惡性腫瘤，其中肺腺癌是最常見的病理類型。它的總體預后仍然較差，并在病理形態(tài)、基因突變等方面表現(xiàn)出高度異質(zhì)性，即便相同疾病階段的患者也往往存在很大預后差別。以往研究系統(tǒng)分析了這些差異，建立了多種分類模型，其中病理亞型分型已得到廣泛臨床應用。表觀遺傳變化同樣是癌癥發(fā)生發(fā)展的重要環(huán)節(jié)，但我們對其在肺腺癌中的作用還知之甚少。
該項目收集生成了42例肺腺癌病人腫瘤和瘤旁正常肺組織的RNA-seq和H3K27ac組蛋白修飾ChIP-seq數(shù)據(jù)。通過應用邵振組開發(fā)的MAnorm2模型，獲得了數(shù)千個腫瘤和正常組織之間的差異H3K27ac修飾位點，進而鑒定了它們各自特異的增強子和超級增強子。但是，這些差異調(diào)控位點難以解釋病人腫瘤之間的高度表觀異質(zhì)性。因此，研究人員基于MAnorm2設計了一個新計算模型，對病人腫瘤間的表觀異質(zhì)性進行定量計算建模，鑒定了4615個病人間顯著高差異的H3K27ac修飾位點，并基于它們對病人進行了分型，定義了兩組總體和無復發(fā)生存時間存在顯著差異的亞組Group I（G I，預后好）和Group II（G II，預后差）。進一步通過超級增強子和差異表達等計算和實驗分析，發(fā)現(xiàn)G I特異的超級增強子下游富集了更多與細胞譜系分化相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子，而G II則偏向處于更高的細胞增殖和去分化狀態(tài)。
為探索這個基于表觀組的肺腺癌分型模型能否應用于其他病人，研究人員利用兩個亞組各自的特征基因集，將TCGA數(shù)據(jù)庫中的肺腺癌病人分為G I-like和G II-like兩組，并發(fā)現(xiàn)他們具有顯著不同的生存時間，而且G II-like病人總體上具有更高的腫瘤突變負荷和更多的抑癌基因突變。其中，即使是被臨床診斷鑒定為TNM stage I的TCGA病人，被判定為GII-like的病人同樣表現(xiàn)出顯著更差的預后，說明該分型模型可作為TNM分期的有益補充。為進一步探究導致兩個亞組不同臨床表型的調(diào)控機制，研究人員圍繞亞組間差異表達調(diào)控因子系統(tǒng)構(gòu)建了基因共表達網(wǎng)絡，從中定義出兩個亞組各自的核心調(diào)控因子，并發(fā)現(xiàn)G I的核心調(diào)控因子調(diào)控了很多經(jīng)典抑癌基因?；谶@一模式，研究人員鑒定出一個新肺腺癌抑癌基因CLU，并通過基因過表達實驗證實其能夠抑制肺腺癌細胞增殖，而該基因的敲低以及其上游GI特異性增強子的敲除均導致肺腺癌細胞增殖加快。因此，抑癌基因的進一步失能很可能是G II具有更差預后的重要原因之一。
圖：（A）肺腺癌病人腫瘤組織表現(xiàn)出更高的表觀異質(zhì)性。（B）MAnorm2鑒定的腫瘤和瘤旁正常組織之間差異H3K27ac修飾位點。（C）鑒定病人腫瘤組織間顯著高差異的H3K27ac位點。（D）基于病人腫瘤表觀異質(zhì)性將42例肺腺癌病人分為病理顯著不同的兩個亞組。（E）兩個亞組各自特異的核心調(diào)控因子和表觀調(diào)控元件對抑癌基因的差異調(diào)控作用。
該研究工作得到科技部國家重點研發(fā)計劃、國家自然科學基金、中科院先導科技專項等項目資金支持。復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院醫(yī)生袁崇澤、中國科學院上海營養(yǎng)與健康研究所博士生陳浩杰、博士后涂世奇以及分子細胞科學卓越創(chuàng)新中心黃馨怡為論文共同第一作者。
文章鏈接：https://genomebiology.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13059-021-02376-1
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