2021年5月13日，中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所孫宇研究組經(jīng)合作研究在Nature Aging雜志在線發(fā)表了題為“KDM4 Orchestrates Epigenomic Remodeling of Senescent Cells and Potentiates the Senescence-Associated Secretory Phenotype”的研究論文。該工作綜合運用有限酶解和同位素標(biāo)記定量蛋白質(zhì)組學(xué)、染色質(zhì)可及性測序(ATAC-seq)和染色質(zhì)免疫共沉淀測序(ChIP-seq)等表觀遺傳學(xué)高通量技術(shù)，揭示了衰老細胞組蛋白表觀遺傳修飾的普遍特征、染色質(zhì)空間開放的變化規(guī)律和KDM4等表觀分子的重要作用及其在人類衰老過程中的靶向價值。
研究人員組首先通過全蛋白質(zhì)組學(xué)研究手段全景式分析并發(fā)現(xiàn)了人類衰老細胞有大約700多個胞漿與核內(nèi)蛋白發(fā)生了表達水平或翻譯后修飾等深刻變化，其中400多個是可量化的。在87個顯著上調(diào)和29個顯著下調(diào)的蛋白中，尤其值得關(guān)注的是H3K27和H3K36這兩個位點三甲基化和二甲基化水平的同步降低。由于組蛋白翻譯后修飾可以改變?nèi)旧|(zhì)的結(jié)構(gòu)，并與衰老細胞相關(guān)表型的表觀遺傳調(diào)控有關(guān)，研究人員隨后重點解析了組蛋白H3位點發(fā)生系統(tǒng)性或一致性改變的可能性，并闡述了它們是否與細胞在衰老階段的特殊表型之間有潛在、深層乃至至今未知的因果關(guān)系。
進一步研究發(fā)現(xiàn)，KDM4家族在細胞衰老過程中經(jīng)常出現(xiàn)上調(diào)態(tài)勢，其中A和B兩個分子最具顯著性。在大量臨床腫瘤患者樣本中，上調(diào)KDM4A/B和下調(diào)H3K9/H3K36甲基化(me2/me3)與療后階段患者的生存率呈顯著負相關(guān)。通過轉(zhuǎn)錄組繪制的染色質(zhì)可及性圖譜和通過全基因組數(shù)據(jù)繪制的表達圖譜，系統(tǒng)展示了染色質(zhì)開放度的全局性變化和轉(zhuǎn)錄組景觀式時空重編程的特有規(guī)律，而這些都是與衰老相關(guān)分泌表型(senescence-associated secretory phenotype, SASP)發(fā)生發(fā)展緊密相關(guān)的事件。
在衰老領(lǐng)域，該研究首次揭示了人類細胞在衰老過程中出現(xiàn)的組蛋白H3位點表觀修飾的生物學(xué)意義，產(chǎn)生了衰老細胞的高精度染色體空間可及性圖譜資源；利用涵蓋3D基因組的表觀多組學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)了衰老細胞特異性的去甲基化酶表達規(guī)律和多套SASP相關(guān)轉(zhuǎn)錄調(diào)控元件，為闡明衰老伴隨的表觀因子動態(tài)變化和作用機制提供了新思路、新視野和新證據(jù)。雜志同期配發(fā)了專題評論(news & Views)，重點闡述核心數(shù)據(jù)為將來衰老生物學(xué)和老年醫(yī)學(xué)的縱深推進所提供的關(guān)鍵線索。
中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所張博逸博士為論文的第一作者，孫宇研究員和濱州醫(yī)學(xué)院付強教授為論文的共同通訊作者。研究工作得到中國科學(xué)院、國家自然科學(xué)基金委、國家科技部和上海市科委等科研基金的資助。
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圖.KDM4介導(dǎo)的表觀修飾在衰老細胞中引起全基因組3D空間變化和染色質(zhì)拓撲重塑最終造成SASP持續(xù)性高度表達
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