2021年4月30日，國際學術期刊Molecular Cell在線發(fā)表了中國科學院上海營養(yǎng)與健康研究所秦駿、肖意傳研究組與復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院彭俊杰團隊的合作研究論文“The ZMYND8-regulated mevalonate pathway endows YAP-high intestinal cancer with metabolic vulnerability”。該研究揭示了YAPhigh的腸癌細胞高度依賴組蛋白修飾閱讀因子ZMYND8介導的甲羥戊酸（MVA）途徑，揭示他汀類藥物對于YAPhigh腸癌的治療可能更為有效。
來源于隱窩的Lgr5+腸道干細胞（ISC）對于維持腸道穩(wěn)態(tài)至關重要，而ISC的功能異常也會導致結(jié)直腸癌（CRC）發(fā)生。異常的膽固醇和脂質(zhì)合成被認為是癌細胞代謝重編程的重要指標之一。膽固醇是細胞膜的重要組成成分，同時膽固醇相關的代謝產(chǎn)物也能夠作為信號分子發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。研究表明癌細胞通過激活甲羥戊酸（MVA）通路，大量合成膽固醇從而維持自身的快速增殖和干細胞特性。
在本研究中，研究人員通過基于腸道類器官的CRISP/Cas9文庫篩選，發(fā)現(xiàn)組蛋白修飾閱讀因子ZMYND8對于維持Lgr5+ ISC的功能至關重要。ZMYND8的缺失顯著抑制腸道的自我更新及腸癌的發(fā)生。機制研究表明ZMYND8的敲除會導致MVA通路基因的顯著下調(diào)，進而膽固醇合成能力減弱。ZMYND8優(yōu)先結(jié)合增強子，通過與SREBP2的相互作用形成增強子-啟動子環(huán)，并通過招募Mediator復合物，在轉(zhuǎn)錄水平激活MVA通路，促進膽固醇的合成。研究發(fā)現(xiàn)YAP通過調(diào)控ZMYND8的表達進而激活MVA通路從而促進Lgr5+ ISC的惡性轉(zhuǎn)化以及腸癌發(fā)生發(fā)展。但正由于這種依賴性YAPhigh腫瘤細胞也同時表現(xiàn)為對他汀類藥物治療的高敏感性。
綜上所述，該項研究揭示了腸道隱窩干細胞更加依賴自我合成膽固醇從而維持其快速增殖及分化。研究提示膽固醇還可以作為信號分子激活mTOR信號通路促進干細胞的增殖及分化。而他汀類藥物對于治療YAPhigh的CRC可能具有更好的療效。
中科院上海營養(yǎng)與健康研究所的博士生潘強、仲珊珊以及王瀚玲為本文的共同第一作者。中科院上海營養(yǎng)與健康研究所的秦駿研究員、肖意傳研究員，以及復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院的彭俊杰教授為本文的共同通訊作者。該工作還得到中科院上海營養(yǎng)與健康研究所尹慧勇研究員、中科院上海藥物研究所的譚敏佳研究員、中科院分子細胞科學卓越創(chuàng)新中心李勁松研究員、陸軍軍醫(yī)大學附屬大坪醫(yī)院江軍教授、四川大學附屬華西第二醫(yī)院李沁桐教授的支持及幫助。該研究獲得了科技部、國家自然科學基金委及中國科學院等項目的資助以及中國科學院上海營養(yǎng)與健康研究所公共技術平臺和動物平臺的支持。
原文鏈接：https://www.cell.com/molecular-cell/fulltext/S1097-2765(21)00314-2
YAP-ZMYND8-MVA信號軸在腸道干細胞穩(wěn)態(tài)及惡性轉(zhuǎn)化中的作用機制
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