2021年4月29日，國(guó)際學(xué)術(shù)期刊Journal of Experimental Medicine在線發(fā)表了中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所肖意傳研究組等的合作研究論文“BFAR coordinates TGFβ signaling to modulate Th9-mediated cancer immunotherapy”。該研究發(fā)現(xiàn)腫瘤來源的TGFβ能夠負(fù)調(diào)控CD4+ T細(xì)胞中BFAR基因的表達(dá)，進(jìn)而抑制TH9分化及其介導(dǎo)的腫瘤免疫治療效果，并揭示下游具體的分子調(diào)控機(jī)制。
腫瘤免疫治療作為一種新興的腫瘤治療手段，已成為目前全球腫瘤臨床治療與研究中最具前景的方向之一，特別在面臨患者腫瘤復(fù)發(fā)、化療藥物耐受、腫瘤無法手術(shù)切除等臨床問題時(shí)能提供新的有效策略。近年來，PD-1/PD-L1阻斷療法已被運(yùn)用于多種腫瘤的治療中，可通過增強(qiáng)機(jī)體的抗腫瘤免疫反應(yīng)來發(fā)揮功能。然而，這種療法只對(duì)一小部分病人有效，因此研究機(jī)體對(duì)該療法不敏感的機(jī)制是改善免疫檢查點(diǎn)治療腫瘤的效果和開發(fā)相關(guān)新藥物的關(guān)鍵。TGFβ作為一種免疫抑制因子，已被報(bào)道在多種腫瘤組織中表現(xiàn)為高表達(dá)，并能介導(dǎo)腫瘤免疫逃逸的發(fā)生，阻斷TGFβ可大大增強(qiáng)免疫檢查點(diǎn)療法的治療效果。然而，腫瘤患者體內(nèi)高水平的TGFβ介導(dǎo)免疫逃逸發(fā)生的具體機(jī)制仍不清楚。
TH9細(xì)胞是一類具有顯著抗實(shí)體腫瘤作用的CD4+ T細(xì)胞亞群，其不僅可以高效的殺傷并清除實(shí)體腫瘤，而且還能有效的抑制腫瘤的轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)。眾所周知，TGFβ能夠參與誘導(dǎo)TH9細(xì)胞的產(chǎn)生，那么，TGFβ是否也能通過促進(jìn)體內(nèi)TH9細(xì)胞的產(chǎn)生而發(fā)揮抗腫瘤的作用？與預(yù)期相反的是，該研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)直腸癌和胃癌病人外周血中的TGFβ水平與TH9特征性細(xì)胞因子IL-9的濃度呈負(fù)相關(guān)性，其原因是腫瘤病人血漿中相對(duì)較高濃度的TGFβ會(huì)抑制CD4+ T細(xì)胞中BFAR基因的表達(dá)，并通過這種負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用抑制TGFβ信號(hào)通路的活化和CD4+ T細(xì)胞向TH9細(xì)胞的分化，進(jìn)而減弱機(jī)體的抗腫瘤免疫反應(yīng)。進(jìn)一步的機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，BFAR能夠介導(dǎo)TGFβR1第268位賴氨酸發(fā)生K63連接的泛素化，而這一過程對(duì)于維持TGFβ信號(hào)通路的活性至關(guān)重要。因此BFAR基因的缺失或者TGFβR1第268位賴氨酸位點(diǎn)的突變會(huì)導(dǎo)致TGFβR1的泛素化修飾受到抑制，進(jìn)而阻止TGFβ信號(hào)通路的激活和TH9細(xì)胞的分化。該研究隨后利用不同的腫瘤模型對(duì)BFAR的抗腫瘤功能進(jìn)行驗(yàn)證后發(fā)現(xiàn)，在小鼠皮下黑色素瘤模型和肺轉(zhuǎn)移模型中，BFAR過表達(dá)的TH9細(xì)胞具有顯著的抗腫瘤功效并可以增加PD-1抗體介導(dǎo)的免疫檢查點(diǎn)治療的敏感性。除此之外，該研究還使用了結(jié)直腸癌病人來源的腫瘤異種移植（PDX）模型，發(fā)現(xiàn)靶向BFAR基因進(jìn)行改造的腫瘤病人來源的TH9細(xì)胞同樣具有非常好的抗腫瘤效果。
綜上所述，該研究證明，BFAR作為TGFβ調(diào)控的關(guān)鍵靶點(diǎn)，能夠通過反饋?zhàn)饔镁?xì)調(diào)控TGFβ信號(hào)通路的激活和TH9細(xì)胞的分化，從而為增強(qiáng)TH9介導(dǎo)的腫瘤免疫療法的治療效果提供了新的策略。
中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所博士生裴思雨為該論文的第一作者，肖意傳研究員、江蘇省腫瘤醫(yī)院戴東方副主任醫(yī)師、上海市胸科醫(yī)院羅清泉主任醫(yī)師、浙江大學(xué)附屬邵逸夫醫(yī)院溫珍珍研究員為論文的共同通訊作者。這項(xiàng)工作得到了浙江大學(xué)張龍教授，江蘇大學(xué)于峰教授以及西湖大學(xué)常興教授的大力支持與幫助。此外，本研究還獲得了國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目、中國(guó)科學(xué)院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項(xiàng)、浙江省醫(yī)學(xué)衛(wèi)生科學(xué)基金項(xiàng)目以及中國(guó)科學(xué)院腫瘤與微環(huán)境重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的資助，同時(shí)也得到了中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所公共技術(shù)平臺(tái)和動(dòng)物平臺(tái)的支持。
原文鏈接：https://doi.org/10.1084/jem.20202144
BFAR靶向TGFβ信號(hào)通路調(diào)控TH9的分化及其介導(dǎo)的抗腫瘤免疫反應(yīng)機(jī)制示意圖
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