2020年6月5日，國(guó)際學(xué)術(shù)期刊Nature Communications在線發(fā)表了中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所郭非凡研究組的研究論文“Activation of GCN2/ATF4 signals in amygdalar PKC-δ neurons promotes WAT browning under leucine deprivation”。該研究發(fā)現(xiàn)亮氨酸缺乏可以引起機(jī)體白色脂肪發(fā)生褐脂化，進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)該過(guò)程受中樞神經(jīng)系統(tǒng)杏仁核PKC-δ神經(jīng)元中GCN2/ATF4等信號(hào)調(diào)控，通過(guò)激活交感神經(jīng)傳到脂肪組織，促進(jìn)白脂褐脂化的發(fā)生。
人類主要有兩類脂肪：負(fù)責(zé)儲(chǔ)存能量的白色脂肪（WAT）和負(fù)責(zé)產(chǎn)熱耗能的褐色脂肪（BAT），白脂和褐脂在一定條件下可以相互轉(zhuǎn)換，即白脂褐脂化過(guò)程和褐脂白脂化過(guò)程。然而人體內(nèi)的褐脂含量極少，因此近年來(lái)，研究白脂褐脂化來(lái)促進(jìn)產(chǎn)熱和降低體重的研究成為熱點(diǎn)。冷刺激和交感神經(jīng)激活是目前比較明確誘導(dǎo)白脂發(fā)生褐脂化的因素, 而該過(guò)程的營(yíng)養(yǎng)調(diào)控作用與機(jī)理人們知之甚少。氨基酸在機(jī)體代謝中起著重要作用，如支鏈氨基酸中的亮氨酸，可以調(diào)控脂質(zhì)代謝、葡萄糖利和能量消耗。然而其是否能調(diào)控白脂褐脂化還未知。
中樞神經(jīng)系統(tǒng)的下丘腦神經(jīng)元，如POMC神經(jīng)元和AgRP神經(jīng)元，均可調(diào)控白脂褐脂化，而其他腦區(qū)在其中的作用還鮮有報(bào)道。杏仁核主要是參與情緒等調(diào)控，但近來(lái)研究發(fā)現(xiàn)該腦區(qū)也可參與代謝調(diào)控，提示該腦區(qū)可能有重要功能有待探討。該研究的主要目的即是探討中樞杏仁核是否可感應(yīng)氨基酸并調(diào)控白脂褐脂化過(guò)程。
研究人員首先發(fā)現(xiàn)，亮氨酸缺乏飲食可以促進(jìn)小鼠白色脂肪的褐脂化。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)亮氨酸缺乏時(shí)杏仁核中的PKC-δ神經(jīng)元活性增強(qiáng)。利用化學(xué)遺傳學(xué)技術(shù)特異抑制PKC-δ神經(jīng)元活性可以阻止亮氨酸缺乏引起的白脂褐脂化。因?yàn)镚CN2/ATF4信號(hào)是感應(yīng)氨基酸缺乏的關(guān)鍵通路，研究人員發(fā)現(xiàn)杏仁核PKC-δ神經(jīng)元中的GCN2/ATF4信號(hào)激活，且分別在PKC-δ神經(jīng)元中敲減GCN2和ATF4均可回復(fù)亮氨酸缺乏引起的白脂褐脂化。ATF4作為GCN2下游，特異激活也可逆轉(zhuǎn)GCN2對(duì)褐脂化調(diào)控的作用。中樞神經(jīng)系統(tǒng)可以通過(guò)交感神經(jīng)傳遞信號(hào)到外周，研究發(fā)現(xiàn)亮氨酸缺乏時(shí)白脂的交感神經(jīng)激活，通過(guò)藥物切除白脂的交感神經(jīng)后可以抑制褐脂化過(guò)程；此外，在抑制PKC-δ神經(jīng)元活性的小鼠中注射藥物激活交感神經(jīng)通路可以回補(bǔ)被抑制的褐脂化進(jìn)程。
綜上，本研究發(fā)現(xiàn)亮氨酸缺乏可以引起機(jī)體產(chǎn)生白脂褐脂化過(guò)程，該過(guò)程是通過(guò)中樞杏仁核PKC-δ神經(jīng)元中GCN2/ATF4信號(hào)來(lái)激活神經(jīng)元活性，進(jìn)而激活交感神經(jīng)，促進(jìn)白脂褐脂化。該研究對(duì)深入了解營(yíng)養(yǎng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和脂質(zhì)代謝的相互作用具有重要意義，并為白脂褐脂化的研究和應(yīng)用提供更多的理論基礎(chǔ)和探索方向。
中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所郭非凡研究員為該論文的通訊作者，原飛翔博士為第一作者。該工作得到了陳雁研究員，翟琦巍研究員及應(yīng)浩研究員的大力支持。該研究還得到了科技部、國(guó)家自然科學(xué)基金委、上海市科委及中國(guó)科學(xué)院等項(xiàng)目的資助，同時(shí)也得到了中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所公共技術(shù)平臺(tái)和動(dòng)物平臺(tái)的支持。（科技處）
文章鏈接：http://dx.doi.org/10.1038/s41467-020-16662-2
圖：亮氨酸缺乏通過(guò)杏仁核PKC-δ神經(jīng)元中GCN2/ATF4信號(hào)激活交感神經(jīng)調(diào)控白脂褐脂化模式圖。
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