2020年1月17日，中國科學院上海營養(yǎng)與健康研究所時玉舫/王瑩研究組在Proceedings of the National Academy of Sciences (USA)在線發(fā)表了題為“Scd1 controls de novo beige fat biogenesis through succinate-dependent regulation of mitochondrial complex II”的研究論文。博士研究生劉軻莉以硬脂酰輔酶A去飽和酶1（Stearoyl-CoA desaturase 1, Scd1）為研究切入點，首次揭示了Scd1與琥珀酸之間的調(diào)控關(guān)系，及其決定脂肪前體細胞向米色脂肪細胞分化的調(diào)控機制，為預防和治療肥胖及相關(guān)代謝紊亂性疾病提供了新的策略。
米色脂肪細胞，一種能夠消耗脂肪進行呼吸產(chǎn)熱的“好”脂肪，被認為是抵抗肥胖的有效治療方式而備受關(guān)注。研究表明，米色脂肪可以由白色脂肪轉(zhuǎn)化形成，也能通過二者共同的前體細胞（adipose tissue derived mesenchymal stem cells, ADSCs）分化形成。事實上，諸如低溫、運動和齋戒等誘導米色脂肪細胞產(chǎn)生的方式，是機體通過一系列復雜機制協(xié)調(diào)二者來實現(xiàn)的。除了這些傳統(tǒng)方式，如何特異性的靶向米色脂肪細胞的產(chǎn)生仍然是本領(lǐng)域研究的重點問題。
Scd1作為單不飽和脂肪酸合成的限速酶，是脂肪酸合成所必需的，為機體生命活動提供基礎(chǔ)保障的同時，也參與調(diào)節(jié)不同器官的代謝活動。時玉舫/王瑩團隊利用Scd1基因突變小鼠、基因敲除小鼠和條件性敲除小鼠，揭示了Scd1缺失對于米色脂肪細胞的促進作用并非依賴于白色脂肪細胞的米色化，而是直接調(diào)控ADSCs向米色脂肪細胞的分化過程。ADSCs中特異敲除Scd1的小鼠明顯抵抗肥胖及其相關(guān)胰島素抵抗的發(fā)生和進展。Scd1的缺失促進琥珀酸的累積進而上調(diào)線粒體復合物Ⅱ活性，最終決定脂肪前體細胞向米色脂肪細胞分化的傾向性。該團隊發(fā)現(xiàn)以琥珀酸單獨處理脂肪前體細胞便可以促進其向米色脂肪細胞的分化。更重要的是，給予小鼠飲用富含琥珀酸的水可促使脂肪組織中米色脂肪的大量產(chǎn)生，使小鼠有效抵抗高脂飲食誘導的肥胖發(fā)生。此項研究證明了Scd1與琥珀酸之間的負向調(diào)控關(guān)系對脂肪前體細胞向白色和米色脂肪細胞分化的決定作用，揭示了琥珀酸治療肥胖及其相關(guān)代謝紊亂性疾病的潛能，為臨床治療代謝性疾病提供了新思路。
中國科學院上海營養(yǎng)與健康研究所博士研究生劉軻莉為該研究的第一作者，時玉舫研究員與王瑩研究員為共同通訊作者。該研究是中國科學院上海營養(yǎng)與健康研究所、上?？萍即髮W、蘇州大學附屬第一醫(yī)院和羅馬第二大學的合作研究，得到了中國科學院上海營養(yǎng)與健康研究所孔祥銀研究員和上海交通大學李保界教授的支持以及蘇州大學附屬第一醫(yī)院邵常順教授的指導。經(jīng)費支持來自于國家科技部重點研發(fā)計劃、中國科學院戰(zhàn)略性先導專項、國家自然科學基金委、基金委中意國際合作項目、中國科學院青年創(chuàng)新促進會等，同時研究得到上海營養(yǎng)與健康研究所公共技術(shù)平臺和動物平臺的支持和幫助。
圖注：Scd1缺失導致脂肪前體細胞（ADSCs）內(nèi)琥珀酸含量升高，進而促進線粒體復合物2活性，使得ADSCs更傾向于米色脂肪細胞分化，以此導致小鼠體內(nèi)米色脂肪大量累積并抵抗高脂飲食誘導的肥胖發(fā)生。
文章鏈接：https://www.pnas.org/content/early/2020/01/16/1914553117
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