2019年8月7日，《國(guó)家科學(xué)評(píng)論》（National Science Review）在線發(fā)表了中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所——馬普計(jì)算生物學(xué)研究所徐書(shū)華研究組的研究成果“Prioritizing natural selection signals from the deep-sequencing genomic data suggests multi-variant adaptation in Tibetan highlanders”。該研究通過(guò)分析深度基因組測(cè)序數(shù)據(jù)和藏族表型數(shù)據(jù)，構(gòu)建了藏族人群全基因組水平的適應(yīng)性遺傳變異圖譜，首次系統(tǒng)地將藏族人群基因組中與適應(yīng)性進(jìn)化相關(guān)的功能性變異呈現(xiàn)出來(lái)。
經(jīng)過(guò)國(guó)內(nèi)外近十年的密集研究，人們對(duì)藏族高原適應(yīng)的遺傳學(xué)基礎(chǔ)有了一些初步的認(rèn)識(shí)；其中EPAS1是目前領(lǐng)域里普遍認(rèn)為是藏族適應(yīng)高原的關(guān)鍵基因，特別是由于在其他高原物種中也發(fā)現(xiàn)EPAS1的適應(yīng)性進(jìn)化的跡象，因而備受關(guān)注。但是迄今未能確定EPAS1基因中與藏族高原適應(yīng)的功能性變異。這為理解人類在青藏高原上的適應(yīng)性進(jìn)化機(jī)制留下未解難題。由此也引發(fā)一些更根本性的關(guān)鍵問(wèn)題：（1）有多少基因和遺傳變異驅(qū)動(dòng)了人類適應(yīng)青藏高原的演化？（2）EPAS1在人類高原適應(yīng)性中發(fā)揮作用的關(guān)鍵因素是否并不在EPAS1本身而是否另有出處？（3）是否還有其他基因比EPAS1對(duì)人類適應(yīng)高原起到更關(guān)鍵的作用？
帶著這些問(wèn)題，徐書(shū)華研究組與中國(guó)科學(xué)院昆明動(dòng)物研究所、 溫州醫(yī)科大學(xué)、復(fù)旦大學(xué)、西藏民族大學(xué)等多家單位的研究人員合作，在全基因組水平對(duì)藏族人群的高原適應(yīng)性變異進(jìn)行了系統(tǒng)性梳理，充分利用深度基因組測(cè)序數(shù)據(jù)的優(yōu)勢(shì)，構(gòu)建了藏族人群全基因組尺度上的適應(yīng)性遺傳變異圖譜，鑒定了有相對(duì)明確功能的關(guān)鍵遺傳變異，包括63個(gè)錯(cuò)義突變、7個(gè)失活性變異、1298個(gè)進(jìn)化保守性變異，以及509個(gè)基因表達(dá)數(shù)量性狀變異；這些分布在基因組范圍的功能性變異不一定都與藏族人群的高原適應(yīng)直接相關(guān)，但是大多數(shù)都與藏族人群的適應(yīng)性演化密切相關(guān)。高原適應(yīng)涉及到一系列復(fù)雜性狀——涉及到的基因可能比醫(yī)學(xué)中研究的一些復(fù)雜疾病更為錯(cuò)綜繁雜。研究組進(jìn)一步發(fā)展了一個(gè)新統(tǒng)計(jì)量（FIS）對(duì)鑒定出的適應(yīng)性遺傳變異的相對(duì)重要性進(jìn)行加權(quán)排序，發(fā)現(xiàn)排在首位的并不是通常認(rèn)為的EPAS1，而是位于EPAS1下游的一個(gè)跨膜蛋白編碼基因TMEM247；尤其是發(fā)現(xiàn)藏族人群基因組中的TMEM247存在一個(gè)高頻關(guān)鍵錯(cuò)義變異（rs116983452），可能對(duì)藏族人群高原適應(yīng)具有重要貢獻(xiàn)和意義。論文新發(fā)現(xiàn)的TMEM247基因關(guān)鍵突變（rs116983452）導(dǎo)致平原人群中高頻存在的丙氨酸(Ala)（野生型）與青藏高原人群特有的纈氨酸(Val)（突變型）之間的顯著分化，其中94%的藏族人都攜帶突變型，而在世界其他現(xiàn)代人群體中的頻率非常低或者完全缺失，是迄今為止在青藏高原人群基因組中發(fā)現(xiàn)的最高頻的錯(cuò)義突變。有趣的是，在西伯利亞丹尼索瓦洞穴中發(fā)現(xiàn)的距今約5萬(wàn)年的一個(gè)古人基因組也攜帶了這個(gè)變異，并且為純合狀態(tài)。該研究通過(guò)計(jì)算推斷藏族人群中攜帶TMEM247-rs116983452適應(yīng)性變異的序列可追溯至距今約6萬(wàn)年前，這意味著這個(gè)藏族特異的高頻突變可能繼承自早期進(jìn)入高原的具有古人類血統(tǒng)的祖先并傳承至今。
事實(shí)上，人類征服青藏高原的歷程悠久而曲折。徐書(shū)華研究組之前的研究表明，青藏高原人群的遺傳起源可追溯至距今4-6萬(wàn)年前的舊石器時(shí)代中晚期，早期進(jìn)入青藏高原的人類族群間發(fā)生廣泛的基因交流，并與后期進(jìn)入青藏高原的族群發(fā)生進(jìn)一步遺傳混合，最終形成了一個(gè)包含現(xiàn)代智人和早期智人多個(gè)譜系（包括考古學(xué)已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的阿爾泰尼安德特人和丹尼索瓦人等，以及其他未知古人類）的遺傳構(gòu)成極其復(fù)雜的混合人群。這個(gè)過(guò)程中，一些曾經(jīng)幫助人類適應(yīng)高原環(huán)境的古人類基因片段得以保留下來(lái)，在因高原極端環(huán)境的自然選擇作用，在現(xiàn)今高原人群中積累到較高的頻率。TMEM247-rs116983452-T就是一個(gè)典型的例子。
分析表明，TMEM247-rs116983452-T的頻率與人群居住地海拔呈顯著正相關(guān)，提示與人類在青藏高原的適應(yīng)可能有密切關(guān)系。進(jìn)一步結(jié)合基因表達(dá)與多項(xiàng)生理生化表型及體質(zhì)人類學(xué)特征，對(duì)高原藏族人群的適應(yīng)性遺傳變異進(jìn)行了系統(tǒng)性評(píng)估；發(fā)現(xiàn)TMEM247-rs116983452-T與TMEM247及EPAS1的表達(dá)水平都有密切相關(guān)，并可能對(duì)藏族人群低氧環(huán)境下的血紅蛋白和紅細(xì)胞水平等高原適應(yīng)性性狀產(chǎn)生重要的調(diào)控。對(duì)于平原人群而言，長(zhǎng)期暴露于低氧環(huán)境中將誘發(fā)紅細(xì)胞增生以提高血液攜氧能力，但最終可能過(guò)度增生而導(dǎo)致“紅細(xì)胞增多癥”。相比之下，高原世居藏族人群的紅細(xì)胞和血紅蛋白水平保持在相對(duì)較低的水平，TMEM247基因的功能突變可能就是產(chǎn)生這種保護(hù)性機(jī)制的重要遺傳因素之一。通過(guò)統(tǒng)計(jì)模型分析，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)TMEM247-rs116983452對(duì)藏族高原適應(yīng)性表型的解釋度高于EPAS1的變異位點(diǎn)，但二者之間可能存在一定的相互作用，體現(xiàn)了高原適應(yīng)的復(fù)雜性和多基因相互作用效應(yīng) 。該研究提供的這張基因組適應(yīng)性變異圖譜為后續(xù)進(jìn)一步全面深入研究藏族適應(yīng)高原的遺傳基礎(chǔ)和分子機(jī)制鎖定了目標(biāo)、為揭開(kāi)人類征服高原極端環(huán)境的演化之謎開(kāi)拓了新的視野。
該工作由中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所、馬普計(jì)算生物學(xué)研究所鄧戀、張超、苑鍇，以及博士研究生高揚(yáng)（上海科技大學(xué)）、潘雨聞等在徐書(shū)華研究員的指導(dǎo)下，與中國(guó)科學(xué)院昆明動(dòng)物研究所、 溫州醫(yī)科大學(xué)、復(fù)旦大學(xué)、西藏民族大學(xué)等多家單位的研究人員合作完成，得到了中科院先導(dǎo)專項(xiàng)、國(guó)家自然科學(xué)基金委、上海市科委和國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃等多項(xiàng)基金的資助。
原文鏈接：https://doi.org/10.1093/nsr/nwz108
圖：藏族人群適應(yīng)性變異TMEM247-rs116983452-T的群體遺傳解析和功能統(tǒng)計(jì)學(xué)分析
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