2019年7月26日，Stem Cells在線發(fā)表了中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所楊黃恬研究組題為“SMYD2 Drives Mesendodermal Differentiation of Human Embryonic Stem Cells through Mediating the Transcriptional Activation of Key Mesendodermal Genes”的研究論文，該研究報告了組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶SMYD2在人胚胎干細胞（hESCs）向早期中內(nèi)胚層特化中的重要作用和調(diào)控機制。
hESCs可在體外模擬體內(nèi)早期發(fā)育過程分化為三胚層及其衍生細胞，是研究人類胚胎早期發(fā)育過程的獨特模型。hESCs體外分化受信號通路、轉(zhuǎn)錄因子和表觀修飾等協(xié)同精細調(diào)控，其中信號通路和轉(zhuǎn)錄因子的研究較清晰透徹，但對表觀修飾，尤其是組蛋白甲基化修飾在hESCs早期分化過程的作用知之甚少。此前楊黃恬研究團隊發(fā)現(xiàn)，小鼠ESCs向中胚層及心肌細胞分化過程中組蛋白去甲基化酶PHF8結(jié)合到凋亡基因pmaip1的啟動區(qū)域，并移除該區(qū)域的抑制性標記H3K9me2，從而促進pmaip1的轉(zhuǎn)錄表達，上調(diào)中胚層和心血管前體細胞的凋亡，進而削弱ESCs向中胚層及隨后的心肌細胞的分化，參與調(diào)控了干細胞定向分化的進程。然而，相比于對組蛋白甲基化修飾在小鼠胚胎發(fā)育中的調(diào)控作用的了解，對其在人類胚胎發(fā)育過程的作用及在hESCs譜系分化中的意義了解均非常有限。
SMYD2（SET and MYND domain containing protein）基因位于1號染色體GRCh38.p13，屬于組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶SMYD家族。研究發(fā)現(xiàn)心臟特異敲除SMYD2不影響小鼠心臟發(fā)育過程，而斑馬魚中該基因的缺失導(dǎo)致心臟和骨骼肌發(fā)育異常。然而，SMYD2在hESCs分化過程中的作用及機制并不清晰。
博士研究生白花俊等在楊黃恬研究員的指導(dǎo)下，利用hESCs早期中內(nèi)胚層分化模型，發(fā)現(xiàn)SMYD2在hESCs中內(nèi)胚層分化過程中表達上調(diào)，敲除SMYD2后不影響hESCs自我更新和神經(jīng)外胚層分化能力，但抑制hESCs向中內(nèi)胚層分化。進一步的機制研究發(fā)現(xiàn)SMYD2通過維持中內(nèi)胚層關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子T、EOMES、MIXL1和GSC等啟動子區(qū)域的H3K4me1和H3K36me2，進而激活這些基因的轉(zhuǎn)錄和促進中內(nèi)胚層分化過程。該研究揭示了SMYD2在hESCs向中內(nèi)胚層分化過程中的重要作用及其調(diào)控機制，擴展了對組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶在hESCs自我更新及分化過程中的作用和調(diào)控模式的認識。
該項研究得到了國家重點研發(fā)計劃專項、中國科學(xué)院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項、國家自然科學(xué)基金委等項目的資助，并得到中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所魏剛研究員團隊的幫助。
原文鏈接：https://stemcellsjournals.onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/stem.3068
圖示：組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶SMYD2通過維持中內(nèi)胚層的重要轉(zhuǎn)錄因子（T, EOMES, MIXL1, GSC）啟動子區(qū)域的H3K4me1和H3K36me2，進而激活相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄和促進人胚胎干細胞向早期中內(nèi)胚層分化。
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