4月25日，國際著名學(xué)術(shù)期刊Cell在線發(fā)表了上海營養(yǎng)與健康研究所楊力研究組與中國科學(xué)院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所陳玲玲研究組、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院沈南研究組，關(guān)于環(huán)形RNA參與天然免疫調(diào)控的最新研究：“Structure and degradation of circular RNAs regulate PKR activation in innate immunity”。
外顯子反向剪接來源的環(huán)形RNA是一類不具有5'末端帽子和3'末端poly(A)尾巴、卻以共價(jià)鍵形成閉環(huán)結(jié)構(gòu)的RNA分子。利用全新的轉(zhuǎn)錄組測序和針對環(huán)形RNA的計(jì)算生物學(xué)分析，研究組早期的合作研究揭示了環(huán)形RNA在真核生物中的廣泛存在（Zhang et al, Cell 2014; Zhang et al, Genome Res 2016; etc），并系統(tǒng)闡明了環(huán)形RNA生成加工的全新分子機(jī)制（Zhang et al, Cell 2014; Zhang et al, Genome Res 2016; Zhang et al, Cell Rep 2016; Dong et al, RNA Biol 2017; Li et al, Mol Cell 2017; etc）。盡管如此，對環(huán)形RNA的研究仍有許多突破點(diǎn)和難點(diǎn)。例如，盡管環(huán)形RNA的一級(jí)序列與其同源的線形RNA一級(jí)序列幾乎完全一致，其閉環(huán)特性是否會(huì)賦予其特殊的二級(jí)結(jié)構(gòu)并發(fā)揮特殊的生物學(xué)功能？穩(wěn)定的環(huán)形RNA是如何在體內(nèi)被降解的？具有閉環(huán)結(jié)構(gòu)的共性是否會(huì)使得環(huán)形RNA作為一個(gè)整體發(fā)揮功能？這些研究難點(diǎn)的突破將為深入理解環(huán)形RNA的生物學(xué)意義奠定基礎(chǔ) (Chen?et?al, Nat Rev Mol Cell Biol 2016; Li et al, Mol Cell 2018)。
在這項(xiàng)最新的研究進(jìn)展中，科研人員構(gòu)建了針對環(huán)形或線形RNA二級(jí)結(jié)構(gòu)的實(shí)驗(yàn)和計(jì)算體系，通過對比發(fā)現(xiàn)環(huán)形RNA，而不是線形RNA，可以普遍形成16-26 bp的雙鏈RNA莖環(huán)結(jié)構(gòu)；更為重要的是，環(huán)形RNA通過其特征的雙鏈RNA莖環(huán)結(jié)構(gòu)可以特異地與天然免疫因子PKR結(jié)合；在正常細(xì)胞狀態(tài)下，環(huán)形RNA通過結(jié)合PKR并抑制其活性，避免了PKR過度激活引起免疫反應(yīng)；而當(dāng)細(xì)胞被病毒感染時(shí)，環(huán)形RNA可通過被RNase L快速降解進(jìn)而釋放PKR參與細(xì)胞的抗病毒免疫過程。進(jìn)一步通過對免疫性疾病-系統(tǒng)性紅斑狼瘡病人來源的外周血單核細(xì)胞分析表明，在紅斑狼瘡病人體內(nèi)環(huán)形RNA普遍低表達(dá)且PKR異常激活；而增加環(huán)形RNA的表達(dá)則可以顯著抑制病人來源外周血單核細(xì)胞和T細(xì)胞中的PKR及其下游免疫信號(hào)通路的過度激活。這一最新研究進(jìn)展不僅首次回答了關(guān)于環(huán)形RNA降解、二級(jí)結(jié)構(gòu)特征和特殊生物學(xué)功能等一系列基礎(chǔ)科學(xué)問題，也為紅斑狼瘡等自身免疫病的臨床診斷和治療等應(yīng)用研究提供了新基礎(chǔ)。
中國科學(xué)院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所博士后劉楚霄、博士研究生李響和上海營養(yǎng)與健康研究所博士研究生南芳為該論文的共同第一作者。該項(xiàng)工作得到生化與細(xì)胞所周兆才研究員、分子生物學(xué)技術(shù)平臺(tái)和細(xì)胞分析技術(shù)平臺(tái)的大力支持，并得到來自中國科學(xué)院、科技部和基金委的經(jīng)費(fèi)支持。該研究使用的高通量測序數(shù)據(jù)由計(jì)算生物學(xué)Omics Core完成，并儲(chǔ)存于計(jì)算生物學(xué)大數(shù)據(jù)中心（National Omics Data Encyclopedia：OEP000216）和NCBI（GEO：GSE122967）。
原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.03.046
環(huán)形RNA參與抗病毒免疫反應(yīng)
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