2019年2月26號，國際學(xué)術(shù)期刊Immunity在線發(fā)表了中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所錢友存研究組的最新研究成果“Dysregulated Lung Commensal Bacteria DriveInterleukin-17B Production to Promote PulmonaryFibrosis through Their Outer Membrane Vesicles”。在該項(xiàng)研究中，研究人員系統(tǒng)分析了肺纖維化病理組織中微生態(tài)菌群的變化，發(fā)現(xiàn)其中Bacteroides和Prevotella兩種菌屬明顯升高，并可以通過分泌外膜囊泡（Outer membrane vesicles, OMVs）調(diào)控白介素-17B (IL-17B) 的產(chǎn)生從而促進(jìn)肺纖維化的發(fā)生。該研究還揭示了白介素-17B調(diào)控肺纖維化病理發(fā)生的分子機(jī)制及其作為治療肺纖維化疾病新的靶點(diǎn)的應(yīng)用潛能。
粘膜微生態(tài)一直是當(dāng)前免疫學(xué)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)，它已經(jīng)被證明廣泛參與多種粘膜組織免疫穩(wěn)態(tài)的維持以及相關(guān)疾病的發(fā)生。該團(tuán)隊(duì)多年來圍繞粘膜微生態(tài)與白介素-17家族細(xì)胞因子做了一系列研究工作，一方面腸癌發(fā)生過程中紊亂的微生態(tài)菌群可以通過調(diào)控IL-17C的產(chǎn)生促進(jìn)腸癌的發(fā)生（Song, et al., Immunity 2014），另一方面腸道中微生態(tài)菌群也可以通過調(diào)控IL-17A的分泌促進(jìn)腸道損傷修復(fù)（Song, et al., Immunity 2015）。盡管如此，目前我們對肺組織中微生態(tài)的功能尚知之甚少。
通過高通量測序等手段研究人員發(fā)現(xiàn)在正常小鼠肺組織中也存在著相對豐富的微生態(tài)菌群，而在肺纖維化病理組織中菌群發(fā)生明顯紊亂，并且紊亂的肺部菌群對肺纖維化的發(fā)生至關(guān)重要。接下來的研究發(fā)現(xiàn)肺部菌群可以通過誘導(dǎo)IL-17B的表達(dá)促進(jìn)肺纖維化的發(fā)生。抗生素清除肺部菌群的小鼠、無菌小鼠以及IL-17B缺失的小鼠都表現(xiàn)出肺纖維化減輕的表型。進(jìn)一步研究鑒定發(fā)現(xiàn)Bacteroides和Prevotella兩個(gè)屬的細(xì)菌在肺纖維化過程中明顯升高，并且可以通過分泌OMVs促進(jìn)IL-17B的分泌。利用骨髓移植、細(xì)胞分選等實(shí)驗(yàn)手段研究發(fā)現(xiàn)IL-17B主要由肺泡巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，并且發(fā)現(xiàn)OMVs是通過其攜帶的脂多糖和脂蛋白等成分作用于肺泡巨噬細(xì)胞的TLR2、TLR4受體激活下游Myd88介導(dǎo)的信號從而促進(jìn)IL-17B的表達(dá)。此外，研究發(fā)現(xiàn)IL-17B可以直接作用于肺部上皮細(xì)胞誘導(dǎo)下游基因的表達(dá)從而促進(jìn)中性粒細(xì)胞的招募以及Th17細(xì)胞的分化最終促進(jìn)肺纖維化的發(fā)生。
綜上所述，該研究揭示了肺部菌群在調(diào)節(jié)肺粘膜相關(guān)疾病尤其是肺纖維化中的功能及其作用機(jī)制，為臨床治療相關(guān)疾病提供了新的思路和治療靶點(diǎn)。
中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所博士后楊大平為論文第一作者，錢友存研究員為通訊作者。該研究得到了哈佛醫(yī)學(xué)院博士后宋昕陽、生化所陳江野研究員、上海免疫所王宏林教授以及上海曙光醫(yī)院寶山分院李莉醫(yī)生的幫助和支持。經(jīng)費(fèi)支持來自于國家自然科學(xué)基金委、科技部、中國科學(xué)院等，同時(shí)該研究得到上海營養(yǎng)與健康研究所公共技術(shù)平臺(tái)和動(dòng)物平臺(tái)的支持和幫助。
原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.immuni.2019.02.001
圖注：肺組織中異常升高的微生物菌群通過分泌OMVs調(diào)控巨噬細(xì)胞IL-17B的產(chǎn)生從而促進(jìn)肺纖維化病理發(fā)生。
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