2018年09月17日，國(guó)際學(xué)術(shù)期刊Journal of Experimental Medicine在線發(fā)表了中國(guó)科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院（營(yíng)養(yǎng)與健康院）錢(qián)友存研究組題為“USP38 critically promotes asthmatic pathogenesis by stabalizingJunB protein”的最新研究成果。該研究發(fā)現(xiàn)去泛素化酶USP38能夠特異調(diào)節(jié)2型輔助T細(xì)胞（Th2）的分化，從而介導(dǎo)過(guò)敏性哮喘的發(fā)生。
哮喘是一種常見(jiàn)的肺部疾病，表現(xiàn)為支氣管高反應(yīng)性和慢性炎癥，近些年哮喘的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，嚴(yán)重影響個(gè)人的健康和生活質(zhì)量。現(xiàn)在認(rèn)為T(mén)h2細(xì)胞在哮喘的發(fā)生過(guò)程中發(fā)揮重要作用，但是機(jī)體調(diào)節(jié)Th2細(xì)胞分化的機(jī)制仍然不清楚。
博士后陳思遠(yuǎn)等人發(fā)現(xiàn)，TCR信號(hào)的激活能夠誘導(dǎo)去泛素化酶USP38的表達(dá)，USP38能夠通過(guò)其去泛素化酶活性促進(jìn)JunB的蛋白穩(wěn)定性。JunB是調(diào)節(jié)Th2分化的重要轉(zhuǎn)錄因子，USP38的缺失導(dǎo)致JunB表達(dá)量的下降，抑制TCR信號(hào)下游效應(yīng)因子IL-4、IL-5和IL-13的產(chǎn)生，從而抑制Th2的分化。利用雞卵白蛋白（OVA）和塵螨提取物（HDM）誘導(dǎo)的哮喘模型發(fā)現(xiàn)，CD4+T細(xì)胞條件敲除USP38小鼠（usp38f/f Cd4-Cre）與USP38全身敲除小鼠（usp38-/-）都表現(xiàn)出肺縱膈淋巴結(jié)中Th2細(xì)胞分化的抑制，但是其他輔助T細(xì)胞（Th1、Th17）和調(diào)節(jié)T細(xì)胞（Treg）的分化并不受到影響；相應(yīng)的，usp38f/f Cd4-Cre和usp38-/-小鼠都表現(xiàn)出肺泡灌洗液中嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)量的減少，支氣管和血管周?chē)馨图?xì)胞侵潤(rùn)的減少和杯狀細(xì)胞增生的減弱。這些證據(jù)都證明CD4+ T細(xì)胞來(lái)源的USP38在Th2的分化和哮喘的發(fā)生過(guò)程中發(fā)揮重要作用。
該研究首次鑒定出參與Th2細(xì)胞分化的去泛素化酶。現(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)TCR信號(hào)能夠通過(guò)JNK激活泛素化酶Itch的活性，從而促進(jìn)JunB的降解，我們的研究發(fā)現(xiàn)Itch并不能被TCR誘導(dǎo)，因此，USP38的誘導(dǎo)能夠反作用于JNK-Itch信號(hào)，成為調(diào)節(jié)TCR下游信號(hào)事件的檢驗(yàn)點(diǎn)，為理解2型免疫及其相關(guān)疾病提供了更為豐富的理論基礎(chǔ)和潛在的特異性治療靶點(diǎn)。
該項(xiàng)研究得到了國(guó)家自然科學(xué)基金、國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目和中國(guó)科學(xué)院戰(zhàn)略重點(diǎn)研究項(xiàng)目的資助。
原文鏈接：https://doi.org/10.1084/jem.20172026
圖：TCR通過(guò)誘導(dǎo)USP38調(diào)節(jié)JunB穩(wěn)定性和Th2分化
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