8月28日，國際學(xué)術(shù)期刊Nature Communication在線發(fā)表了中國科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院（營養(yǎng)與健康院）詹麗杏研究組的研究成果“Loss of Wwox drives metastasis in triple-negative breast cancer by JAK2/STAT3 axis”。該研究分析了三陰性乳腺癌患者的轉(zhuǎn)錄組特征，發(fā)現(xiàn)經(jīng)典的IL6/JAK2/STAT3通路以及下游信號(hào)在三陰性乳腺癌中呈異常持續(xù)激活狀態(tài)，發(fā)現(xiàn)并確認(rèn)了乳腺癌中JAK2/STAT3信號(hào)的新抑制子Wwox蛋白，闡明Wwox的異常減弱和JAK2/STAT3的異常激活這樣的負(fù)相關(guān)關(guān)系是高度惡性三陰性乳腺癌發(fā)生轉(zhuǎn)移的重要原因。
近年來，我國乳腺癌發(fā)病率持續(xù)上升，三陰性乳腺癌（triple negative breast cancer, TNBC）是其中惡性程度較高的類型。TNBC是指雌激素受體（ER）、孕激素受體(PR)和人表皮生長(zhǎng)因子受體2（Her-2）均為陰性的一種乳腺癌亞型。三陰性乳腺癌侵襲力極強(qiáng)，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)大，預(yù)后極差。目前三陰性乳腺癌治療手段比較單一，以化療為主，極易復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。與其他類型乳腺癌相比，內(nèi)分泌治療和分子靶向治療對(duì)三陰性乳腺癌均無效。如何為三陰性乳腺癌患者帶來更好的診斷手段和個(gè)性化治療選擇仍然是研究人員關(guān)注的重要問題。
帶著這一科學(xué)問題，詹麗杏研究組的研究人員篩選了三陰性乳腺癌細(xì)胞與正常乳腺細(xì)胞進(jìn)行了轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析，獲得IL6/JAK2/STAT3通路多個(gè)信號(hào)的異常表達(dá)特征。進(jìn)一步采用人類細(xì)胞因子抗體芯片技術(shù)和體內(nèi)體外模型，證明了三陰性乳腺癌細(xì)胞的IL6高度異常表達(dá)以及其激活的JAK2/STAT3的持續(xù)活化可能是三陰性乳腺癌發(fā)生遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移的重要因素。研究中還發(fā)現(xiàn)，此前被認(rèn)為的JAK2/STAT3的主要抑制因子SOCS3并未在三陰性乳腺癌中發(fā)揮其抑制作用；而我們新發(fā)現(xiàn)的脆性位點(diǎn)基因Wwox則在乳腺癌發(fā)生IL6/JAK2/STAT3信號(hào)通路持續(xù)活化過程中產(chǎn)生特異性抑制作用。通過采用NIH3T3/STAT3CA細(xì)胞模型，我們驗(yàn)證了Wwox對(duì)體內(nèi)持續(xù)STAT3信號(hào)高磷酸化水平以及持續(xù)活化狀態(tài)的抑制作用。此外結(jié)合雙熒光素酶報(bào)告基因法EMSA以及CHIP實(shí)驗(yàn)，我們進(jìn)一步驗(yàn)證了Wwox蛋白可以抑制p-STAT3結(jié)合到IL-6啟動(dòng)子區(qū)域從而抑制IL-6蛋白高表達(dá)。Wwox已被證實(shí)位于人類基因組中的常見型脆性位點(diǎn)（Common fragile sites,?CFSs），CFSs易于發(fā)生斷裂，從而影響相關(guān)功能基因的編碼。以往多篇文獻(xiàn)證明了Wwox在包括乳腺癌等多種腫瘤中的異常低表達(dá)。而我們基于體內(nèi)體外以及臨床證據(jù)的研究證明相比其他類型乳腺癌，Wwox在三陰性乳腺癌中顯著低表達(dá)，且與IL6/JAK2/STAT3異常持續(xù)活化呈負(fù)相關(guān)關(guān)系。我們的研究首次證明了Wwox對(duì)腫瘤細(xì)胞JAK2/STAT3高磷酸化和持續(xù)活化的強(qiáng)抑制作用，而Wwox的作用機(jī)制有望為三陰性乳腺癌的個(gè)體化治療提供靶點(diǎn)和線索。
本研究由博士研究生常人緒等在詹麗杏研究員的指導(dǎo)下完成，也得到了以色列希伯來大學(xué)的Rami I. Aqeilan教授、盧森堡大學(xué)Claude Haan教授、中國科學(xué)院上海生化與細(xì)胞所王綱研究員的幫助。同時(shí)，本研究得到國家自然科學(xué)基金委，科技部以及中科院藥物先導(dǎo)等項(xiàng)目的共同資助以及上海營養(yǎng)與健康院公共技術(shù)平臺(tái)的支持。
原文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41467-018-05852-8
脆性位點(diǎn)基因Wwox作為抑制子在三陰性乳腺癌中與IL6/JAK2/STAT3通路持續(xù)活化呈負(fù)相關(guān)及其作用模式圖
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