5月11日，國(guó)際學(xué)術(shù)期刊PLoS?Biology在線發(fā)表了中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究院（暫名）應(yīng)浩研究組的最新研究成果“Metabolic benefits of inhibition of p38α in white adipose tissue in obesity”。該研究發(fā)現(xiàn)促分裂原活化蛋白激酶（MAPK）家族成員p38α通過(guò)影響PKA/CREB/UCP-1信號(hào)通路，調(diào)控白色脂肪組織的米色化過(guò)程并進(jìn)一步影響能量代謝的狀態(tài)。
褐色脂肪中線粒體含量豐富，解偶聯(lián)蛋白UCP1高表達(dá)，對(duì)機(jī)體的能量代謝和產(chǎn)熱活動(dòng)至關(guān)重要。在低溫刺激條件下，小鼠皮下白色脂肪中會(huì)出現(xiàn)米色脂肪細(xì)胞（beige adipocytes），即白色脂肪的米色化過(guò)程。米色脂肪細(xì)胞具有褐色脂肪類(lèi)似的產(chǎn)熱功能，可促進(jìn)能量消耗。白色脂肪米色化后，能量代謝增加，對(duì)整個(gè)機(jī)體的代謝有改善作用，并且能夠抵抗高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖形成。
p38是MAPK家族成員中重要的應(yīng)激激活蛋白，屬于絲氨酸/蘇氨酸激酶。p38的磷酸化激活主要通過(guò)MAP3K/MKK/MAPK的三級(jí)激酶鏈連鎖反應(yīng)，其激活位點(diǎn)的去磷酸化主要通過(guò)磷酸酶來(lái)進(jìn)行。p38包括α，β，γ和δ四種亞型，各自的分布具有組織特異性。其中，p38α在全身各組織廣泛表達(dá)，是肝臟、脂肪等組織表達(dá)的主要亞型。應(yīng)浩課題組的前期研究發(fā)現(xiàn)，在肝臟中p38α能夠調(diào)控糖異生過(guò)程（Jing Y, Liu W and et al. Journal of Hepatology 2014）。但是在脂肪中，p38α對(duì)能量代謝的作用并未得到系統(tǒng)的研究。
在這項(xiàng)最新的研究中，博士研究生張圣潔等人在應(yīng)浩研究員的指導(dǎo)下，發(fā)現(xiàn)脂肪組織特異敲除p38α后小鼠的體重減輕，但是體溫維持能力以及褐色脂肪產(chǎn)熱功能基本不受影響。而在低溫環(huán)境下，白色脂肪p38α缺失后能夠觀察到米色脂肪細(xì)胞比對(duì)照明顯增多，米色化活動(dòng)加劇。在β腎上腺素受體激動(dòng)劑CL316,243的刺激下，脂肪組織p38α缺失的小鼠能量消耗顯著增加。通過(guò)基因敲除小鼠和抑制劑定點(diǎn)注射兩種手段，發(fā)現(xiàn)p38α缺失或活性受損后能夠抵抗高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖以及db/db小鼠體重的上升。通過(guò)一系列體外水平實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)p38α缺失后在白色脂肪細(xì)胞中PKA以及CREB的活性同時(shí)上調(diào)，促進(jìn)UCP1的轉(zhuǎn)錄表達(dá)，細(xì)胞的米色化進(jìn)程加快，能量消耗增加。
該研究首次闡明了p38α在白色脂肪米色化過(guò)程中的功能，進(jìn)一步揭示了白色脂肪細(xì)胞米色化的具體機(jī)制。為將脂肪組織p38α作為靶點(diǎn)，研發(fā)治療肥胖等代謝性疾病的藥物提供了理論依據(jù)。
該研究得到了中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究院（暫名）技術(shù)平臺(tái)、中國(guó)科學(xué)院上海藥物所黃銳敏研究員和彭程遠(yuǎn)老師以及中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所的湯文軍研究員的大力支持和幫助。該研究得到國(guó)家科技部（2016YFA0500102，2016YFC1304905），國(guó)家基金委（31525012,，31600954,，31371189,，81570768， 81471016），以及中科院科研基金（XDA12040324，XDA12020108）的支持。
原文鏈接：https://doi.org/10.1371/journal.pbio.2004225
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