4月6日，國際期刊Journal of Experimental Medicine在線發(fā)表了中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究院（暫名）肖意傳研究組與秦駿研究組合作完成的題為“Macrophage/microglial Ezh2 facilitates autoimmune inflammation through inhibition of Socs3”的研究論文，報道了組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶Ezh2在巨噬細胞中調(diào)節(jié)機體自身免疫性炎癥的關(guān)鍵作用，研究表明Ezh2可通過介導(dǎo)H3K27三甲基化直接靶向抑制巨噬細胞中Socs3的表達，從而有效促進Traf6的蛋白穩(wěn)定性，并激活TLR誘導(dǎo)的下游NF-κB信號通路的活化與促炎癥細胞因子的表達，最終參與了自身免疫性炎癥病理的發(fā)生發(fā)展。
巨噬細胞是體內(nèi)功能可塑性最強的免疫細胞，除脾臟和淋巴結(jié)腫的巨噬細胞外，其分布于機體幾乎所有組織中，如肝臟中的Kuffer細胞，中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的小膠質(zhì)細胞等。在正常生理狀態(tài)下，巨噬細胞作為固有免疫系統(tǒng)的第一道屏障，主要起到監(jiān)視外來病原微生物的入侵，并通過吞噬等功能殺傷病原菌的作用，同時也參與了受損組織的修復(fù)。在自身免疫性疾病等炎癥性病理狀態(tài)下，巨噬細胞會被過度活化，并分泌大量的促炎癥性細胞因子，因此介導(dǎo)了組織的炎癥性病理損傷。雖然巨噬細胞在自身免疫性炎癥中的調(diào)節(jié)作用已有廣泛報道，然而巨噬細胞發(fā)揮此效應(yīng)的分子機制仍然知之甚少。
在本研究中，博士研究生張興利等在肖意傳和秦駿研究員的共同指導(dǎo)下，利用遺傳小鼠模型揭示了Ezh2在巨噬細胞與小膠質(zhì)細胞中通過靶向抑制抗炎癥性基因Socs3的表達，進而介導(dǎo)了巨噬細胞與小膠質(zhì)細胞在炎癥部位的活化，由此促進了炎癥性腸炎與實驗性自身免疫性腦脊髓炎的發(fā)病。當(dāng)利用Ezh2選擇性抑制劑GSK126抑制H3K27me3，或當(dāng)Ezh2在髓系來源的細胞中特異性敲除后，骨髓來源的巨噬細胞與小膠質(zhì)細胞的炎癥性活化受到了顯著抑制，相應(yīng)自身免疫性疾病的發(fā)病也得到了緩解。進一步分子機制研究發(fā)現(xiàn)，Ezh2特異性的靶向Socs3基因的啟動子區(qū)域，促進了相關(guān)區(qū)域H3K27me3的表達，由此抑制了抗炎基因Socs3的表達。因此，?Ezh2缺失會顯著促進Socs3基因的表達，大量產(chǎn)生的Socs3又介導(dǎo)了Traf6的泛素化降解作用，并進一步抑制了下游NF-κB信號通路的活化與促炎癥基因的表達（下圖）。有意思的是，多發(fā)性硬化病人腦部基因表達譜數(shù)據(jù)表明，EZH2在病人腦組織中的表達相較正常人腦組織的表達有明顯升高的趨勢，提示EZH2可能介導(dǎo)了多發(fā)性硬化病理過程中小膠質(zhì)細胞的炎癥性活化，并參與了疾病的發(fā)生發(fā)展，因此其可作為一個潛在的自身免疫性疾病的治療靶標(biāo)。
該研究得到了來自江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院毛朝明教授，新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院梁銀明教授，中國科學(xué)院遺傳與發(fā)育研究所郭偉翔研究員，中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康院邱菊研究員，意大利維羅納大學(xué)Gabriela Constantin教授，浙江大學(xué)生命科學(xué)研究院靳津教授的大力幫助與支持，并得到了國家自然科學(xué)基金委、江蘇省重點研發(fā)計劃等科研項目的資助以及上海營養(yǎng)與健康院公共技術(shù)平臺以及動物平臺的支持。
原文鏈接：https://doi.org/10.1084/jem.20171417
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