1月13日，國際知名學(xué)術(shù)期刊Hepatology在線發(fā)表了中國科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院（人口健康領(lǐng)域）陳雁研究組的最新研究成果“Hepatic PPARα function is controlled by polyubiquitination and proteasome-mediated degradation via the coordinated actions of PAQR3 and HUWE1”。該研究揭示了孕酮和脂聯(lián)素受體3（PAQR3）通過促進PPARα泛素化及蛋白酶體途徑依賴的降解進而調(diào)控肝臟脂質(zhì)代謝的作用機制。
過氧化物酶體增殖物激活受體α（PPARα）是一個重要的核受體，在維持機體能量代謝穩(wěn)態(tài)方面發(fā)揮著重要作用。當機體處于營養(yǎng)缺乏狀態(tài)，包漿中的PPARα?xí)D(zhuǎn)移到細胞核中，入核的PPARα?xí)龠M下游參與脂肪酸氧化相關(guān)基因的表達從而促進脂肪酸氧化以保證機體正常的能量需求并維持肝臟脂代謝穩(wěn)態(tài)。脂肪酸氧化是肝臟脂代謝的主要通路之一，如果肝臟中積累的脂質(zhì)不能及時代謝清除將會引起肝臟中脂質(zhì)積累，嚴重時會引發(fā)肝臟脂肪變性進而導(dǎo)致非酒精性脂肪肝。曾有研究表明，高脂飲食會誘發(fā)PPARα肝臟特異性敲除的小鼠發(fā)生嚴重的脂肪肝，但是PPARα的翻譯后修飾如何調(diào)控肝臟脂代謝的機制目前尚不清楚。
在陳雁研究員的指導(dǎo)下，博士研究生趙子龍等發(fā)現(xiàn)，利用腺病毒干擾技術(shù)，在小鼠肝臟中PAQR3能夠影響長時間禁食導(dǎo)致的肝臟內(nèi)甘油三酯的積累。通過構(gòu)建肝臟特異性PAQR3敲除的小鼠發(fā)現(xiàn)，PAQR3敲除的小鼠可以緩解長時間禁食導(dǎo)致的脂肪肝形成。通過一系列的生化及細胞實驗，研究人員發(fā)現(xiàn)PAQR3可以影響PPARα的蛋白水平但不改變其mRNA水平，深入的分析揭示PAQR3可以促進PPARα蛋白的泛素化從而影響PPARα的半衰期，進一步的研究發(fā)現(xiàn)參與PPARα降解的E3泛素連接酶HUWE1。
該研究為深入了解肝臟脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)平衡中的分子機制提供了新的理論基礎(chǔ)，同時表明，深入探討PAQR3-HUWE1-PPARα這一信號通路，將為治療非酒精性脂肪肝等代謝性疾病提供新的治療靶點及思路。
該研究得到了華東師范大學(xué)廖魯劍教授的大力支持和幫助。該課題得到國家自然科學(xué)基金，科技部973基金以及中科院等經(jīng)費的支持。
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