2017年9月11日，國際知名學(xué)術(shù)期刊Nature Cell Biology在線發(fā)表了中國科學(xué)院上海生科院（人口健康領(lǐng)域）胡國宏研究組和山東大學(xué)楊其峰教授的最新合作研究成果“Differential Effects on Lung and Bone Metastasis of Breast Cancer by Wnt Signalling Inhibitor DKK1”，闡明了乳腺癌細(xì)胞在轉(zhuǎn)移過程中對靶器官選擇性的調(diào)控機制。
癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移是乳腺癌威脅病人生命的主要原因。乳腺癌轉(zhuǎn)移多發(fā)于骨、肺、肝和腦，但轉(zhuǎn)移同時具有器官特異性，即不同癌細(xì)胞對不同轉(zhuǎn)移靶器官的傾向性不同。目前對轉(zhuǎn)移器官特異性的機制尚不清楚，阻礙了對轉(zhuǎn)移的準(zhǔn)確預(yù)測及針對性治療。
博士研究生壯雪倩在胡國宏研究員的指導(dǎo)下，發(fā)現(xiàn)腫瘤分泌的WNT信號抑制蛋白DKK1調(diào)控了癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移時對靶器官的選擇性。DKK1高分泌的腫瘤傾向轉(zhuǎn)移到骨，而低分泌的腫瘤傾向轉(zhuǎn)移到肺。他們通過與山東大學(xué)團隊合作發(fā)現(xiàn)乳腺癌病人血清中DKK1蛋白水平可預(yù)測乳腺癌骨轉(zhuǎn)移和肺轉(zhuǎn)移的風(fēng)險。進一步的功能研究表明，DKK1在肺和骨轉(zhuǎn)移微環(huán)境中通過靶向不同細(xì)胞的不同信號通路從而發(fā)揮相反的轉(zhuǎn)移調(diào)控作用。在肺中DKK1抑制非經(jīng)典WNT通路，減少巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的招募并同時抑制癌細(xì)胞分泌生長因子TGFβ的水平，從而抑制肺轉(zhuǎn)移。而在骨中DKK1通過抑制成骨細(xì)胞的經(jīng)典WNT信號，從而促進骨轉(zhuǎn)移形成。對腫瘤施用經(jīng)典WNT信號通路抑制劑后，肺轉(zhuǎn)移并未顯著下降而骨轉(zhuǎn)移情況惡化。相反的，聯(lián)合使用JNK和TGFβR抑制劑能夠同時抑制肺轉(zhuǎn)移和骨轉(zhuǎn)移。
綜上，這項研究發(fā)現(xiàn)了一類在乳腺癌向不同靶器官轉(zhuǎn)移過程中具有相反功能的基因，充分說明了微環(huán)境對癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移的重要調(diào)控作用，揭示了靶向經(jīng)典WNT信號通路治療腫瘤在臨床應(yīng)用中可能的副作用，并為乳腺癌晚期病人的多發(fā)轉(zhuǎn)移提供了新的治療策略。
此課題研究得到了國家自然科學(xué)基金委、中國科學(xué)院、科技部和上海市科委的資助。
原文鏈接：https://doi.org/10.1038/ncb3613
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