8月21號(hào)，國(guó)際學(xué)術(shù)期刊The Journal of Clinical Investigation雜志在線發(fā)表了中國(guó)科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院（人口健康領(lǐng)域）秦駿研究組的研究論文“Histone methyltransferase SETD2 modulates alternative splicing to inhibits intestinal tumorigenesis”。該研究揭示組蛋白H3K36三甲基化轉(zhuǎn)移酶SETD2在腸癌發(fā)生發(fā)展中的關(guān)鍵作用。研究表明SETD2的缺失影響mRNA選擇性拼接, 導(dǎo)致Wnt信號(hào)通路的過(guò)度激活，從而促使腸干細(xì)胞及前體細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化。
組蛋白遺傳修飾酶的異常表達(dá)或功能紊亂在腫瘤發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中，SETD2是最主要的H3K36me3修飾酶，調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄。研究發(fā)現(xiàn)SETD2在腫瘤組織中存在高頻突變或缺失，尤為顯著的是在腎癌中，在其他癌癥如乳腺癌、腸癌、胃腸道間質(zhì)瘤中也有報(bào)道。但目前尚未有證據(jù)闡明SETD2體內(nèi)的功能。博士研究生袁懷瑞、李霓等在秦駿研究員指導(dǎo)下，利用遺傳小鼠模型和病人數(shù)據(jù)驗(yàn)證，揭示SETD2缺失可以協(xié)同Wnt信號(hào)活化促進(jìn)腸癌的發(fā)生發(fā)展。在正常腸道干細(xì)胞中，Wnt信號(hào)通路被控制在合理的閾值，既維持了干細(xì)胞自我更新及增殖，同時(shí)保證腸干細(xì)胞終末分化。腫瘤中SETD2的缺失打破了Wnt信號(hào)在腸道干性維持及終末分化間的平衡，導(dǎo)致腺窩底部干細(xì)胞快速增生形成癌前組織。機(jī)制研究表明其通過(guò)影響Gene body區(qū)H3K36me3的水平，調(diào)控眾多與腫瘤相關(guān)基因RNA的選擇性拼接。SETD2的下降，造成Wnt信號(hào)關(guān)鍵調(diào)節(jié)基因DVL2的 intron retention減少，從而避免DVL2的NMD，最終過(guò)度激活Wnt信號(hào)通路，導(dǎo)致腸干細(xì)胞及前體細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化。鑒于SETD2具有酶活，存在小分子藥物靶向的可能性，因此本項(xiàng)目的完成將可能對(duì)于腸癌的治療提供新的策略。同時(shí)SETD2調(diào)控機(jī)制的解析也將有助于我們?cè)诒碛^調(diào)控層面對(duì)于腸癌發(fā)生發(fā)展進(jìn)一步了解。
該研究得到了來(lái)自上海市第十人民醫(yī)院符達(dá)教授，上海交通大學(xué)李力教授，上海市腫瘤醫(yī)院彭俊杰教授，南京醫(yī)科大學(xué)王曉明教授，四川大學(xué)李沁桐等大力幫助，并得到了國(guó)家自然科學(xué)基金委、科技部，以及中科院等科研項(xiàng)目的資助以及上海生科院（人口健康領(lǐng)域）公共技術(shù)平臺(tái)以及動(dòng)物平臺(tái)的支持。
原文鏈接：https://doi.org/10.1172/jci94292
圖示：SETD2在腸癌發(fā)生發(fā)展中的功能及調(diào)控機(jī)制
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