“小屋完全被葡萄藤、薔薇和金銀花覆蓋了，從遠(yuǎn)處望去，屋子就好像一座美麗的大涼亭。小陽(yáng)臺(tái)則因?yàn)橛袧M(mǎn)眼的黃薔薇和南方茯苓花，所以也變成了鳥(niǎo)雀和蜜蜂的樂(lè)園?！边@是美國(guó)偉大的盲人女作家海倫 凱勒根據(jù)自己兒時(shí)那段僅有的光明時(shí)光所回憶出自己住所的樣子。海倫 凱勒在19個(gè)月大的時(shí)候不幸罹患猩紅熱，全身持續(xù)高燒不止。當(dāng)高燒褪去后，幸運(yùn)的海倫雖保住了生命，但持續(xù)高燒的后果還是讓海倫成為了一個(gè)不幸兒。死神擦肩而過(guò)，同時(shí)也偷偷帶走了海倫的視力和聽(tīng)力。?
眼睛和耳朵是我們感受外界事物最重要的通道，我們可以輕易地想象一歲多的孩童在忽然喪失與外界交流的途徑時(shí)所出現(xiàn)的恐慌。海倫開(kāi)始變得異常焦躁，進(jìn)而抑郁，再而漸漸失去對(duì)生活的渴望。然而就在這時(shí)，教師安妮 莎莉文的出現(xiàn)讓海倫漸漸開(kāi)始學(xué)會(huì)用心靈的眼睛去感受世界，從而成就了她的偉大。
海倫 凱勒與教師安妮 莎莉文攝于1888年7月（圖片來(lái)源于維基百科）
對(duì)于感受大千世界的最重要器官——眼睛來(lái)說(shuō)，視網(wǎng)膜在其中扮演了至關(guān)重要的角色。脊椎動(dòng)物的視網(wǎng)膜，從外形上看像一個(gè)小杯子，故又稱(chēng)視杯，而正是這個(gè)“小杯子”的出現(xiàn)和成熟帶領(lǐng)著我們駛向光明。?
“小杯子”的“身世”之謎???? ?
有著如此重要功能的“小杯子”，它的成長(zhǎng)歷程是怎樣的呢？它是如何發(fā)育而來(lái)呢？ ?????
視泡和視杯結(jié)構(gòu)?
圖片來(lái)源于Nadean Brown實(shí)驗(yàn)室（加利福尼亞大學(xué)戴維斯分校）主頁(yè) ?????
在進(jìn)化的漫漫歷史長(zhǎng)河中，視網(wǎng)膜組織大致是從渦蟲(chóng)的眼點(diǎn)進(jìn)化而來(lái)。渦蟲(chóng)的眼點(diǎn)僅有兩個(gè)細(xì)胞組成，一個(gè)感光細(xì)胞接受光信號(hào)并轉(zhuǎn)化為電信號(hào)，另一個(gè)色素細(xì)胞吸收多余的光刺激，同時(shí)可以遮擋來(lái)自另一面的光線(xiàn)，從而使動(dòng)物能夠感知光線(xiàn)的來(lái)源方向[1]。但如此簡(jiǎn)單的結(jié)構(gòu)并不能實(shí)現(xiàn)觀(guān)察萬(wàn)物、洞悉世界，所以更為復(fù)雜的結(jié)構(gòu)，也就是我們熟悉的“小杯子”，便演化出來(lái)了。 ?????
渦蟲(chóng)的眼點(diǎn)以及細(xì)胞組成?
Pc, 色素細(xì)胞; PcN, 色素細(xì)胞胞核; Mv, 微絨毛; Ph, 光感細(xì)胞; PhN,光感細(xì)胞胞核.?????
圖片來(lái)源于百度百科以及Gehring,（2011） ?????
“小杯子”內(nèi)可不僅僅由渦蟲(chóng)眼點(diǎn)的這兩個(gè)細(xì)胞組成，人類(lèi)視網(wǎng)膜中大概包含有上千萬(wàn)甚至上億個(gè)細(xì)胞。這些細(xì)胞主要可以分為六大類(lèi)：其中包括五類(lèi)神經(jīng)元，分別是感光細(xì)胞（分為視錐細(xì)胞和視桿細(xì)胞）、水平細(xì)胞、雙極細(xì)胞、無(wú)長(zhǎng)突細(xì)胞和神經(jīng)節(jié)細(xì)胞；還有一類(lèi)貫穿上下的膠質(zhì)細(xì)胞，即M ller細(xì)胞。在視網(wǎng)膜外側(cè)還排列有一層色素上皮細(xì)胞，它們和視網(wǎng)膜細(xì)胞在空間上排列成相應(yīng)的順序結(jié)構(gòu)，從而執(zhí)行相應(yīng)的功能。外側(cè)的色素上皮起保護(hù)視網(wǎng)膜內(nèi)神經(jīng)細(xì)胞的作用，內(nèi)側(cè)的神經(jīng)元細(xì)胞主要負(fù)責(zé)將外界信息傳遞到大腦，而膠質(zhì)細(xì)胞則主要起支持神經(jīng)細(xì)胞的功能。它們相互支持，相互配合，共同引
視網(wǎng)膜內(nèi)細(xì)胞組成?
現(xiàn)在，包括人在內(nèi)的脊椎動(dòng)物，其視網(wǎng)膜的視杯結(jié)構(gòu)是從胚胎發(fā)育早期視網(wǎng)膜原基的視泡結(jié)構(gòu)經(jīng)過(guò)細(xì)胞遷移、結(jié)構(gòu)翻轉(zhuǎn)等細(xì)胞運(yùn)動(dòng)逐漸形成的[2,3]。視杯形成之后，視網(wǎng)膜外側(cè)的色素上皮細(xì)胞、內(nèi)側(cè)的各類(lèi)神經(jīng)元以及膠質(zhì)細(xì)胞便依次成熟。有趣的是，所有這些細(xì)胞在發(fā)育伊始擁有共同的祖細(xì)胞，即視泡結(jié)構(gòu)內(nèi)的視泡祖細(xì)胞。視泡祖細(xì)胞經(jīng)過(guò)一系列的分裂分化形成視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)所必需的色素上皮細(xì)胞、神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞。[4]?????
隨著發(fā)育的進(jìn)行，視網(wǎng)膜外側(cè)的色素上皮祖細(xì)胞和視網(wǎng)膜內(nèi)的神經(jīng)祖細(xì)胞首先“分道揚(yáng)鑣”，前者主要形成色素上皮細(xì)胞，后者則分化出視網(wǎng)膜內(nèi)神經(jīng)元細(xì)胞和膠質(zhì)細(xì)胞。 ?????
在21世紀(jì)的今天，人們都知道視網(wǎng)膜內(nèi)細(xì)胞主要由神經(jīng)元細(xì)胞和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞構(gòu)成，它們都來(lái)自于視網(wǎng)膜內(nèi)神經(jīng)祖細(xì)胞。但是，在20世紀(jì)前期，科學(xué)界卻認(rèn)為存在兩類(lèi)視網(wǎng)膜祖細(xì)胞，一類(lèi)產(chǎn)生神經(jīng)元細(xì)胞，而另一類(lèi)則產(chǎn)生膠質(zhì)細(xì)胞。也就是說(shuō)，神經(jīng)元細(xì)胞和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞有各自的“mother細(xì)胞”。但隨著技術(shù)的推進(jìn)，科學(xué)家們可以實(shí)現(xiàn)原位實(shí)時(shí)追蹤單個(gè)神經(jīng)祖細(xì)胞的發(fā)育。他們驚奇地發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜單個(gè)神經(jīng)祖細(xì)胞既可以分化出神經(jīng)元，又可以分化出膠質(zhì)細(xì)胞，也就意味著這兩類(lèi)功能不同的細(xì)胞來(lái)自于一個(gè)“mother細(xì)胞”。這個(gè)發(fā)現(xiàn)構(gòu)成現(xiàn)在人們對(duì)視網(wǎng)膜神經(jīng)干細(xì)胞以及整個(gè)神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)干細(xì)胞的一個(gè)基本認(rèn)識(shí)，即：神經(jīng)祖細(xì)胞不存在神經(jīng)細(xì)胞和膠質(zhì)細(xì)胞各自的“mother細(xì)胞”，它們都來(lái)自于一個(gè)共同細(xì)胞，即神經(jīng)干細(xì)胞[5]。 ?????
“小杯子”內(nèi)細(xì)胞的“降生”???? ?
既然“小杯子”里所有成熟的細(xì)胞都來(lái)自于共同的“mother細(xì)胞”，那么他們的出生是否有順序呢？是否有特定的“大娃”，“二娃”，“三娃”，“四娃”呢？同樣來(lái)自于在體實(shí)時(shí)追蹤實(shí)驗(yàn)，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，視杯內(nèi)成熟細(xì)胞的出生確實(shí)是遵循一定的先后順序。?
在介紹各類(lèi)細(xì)胞出生順序之前，先來(lái)熟悉一下視網(wǎng)膜內(nèi)成熟細(xì)胞的空間分布。視網(wǎng)膜分布在晶狀體之后。外界光線(xiàn)透過(guò)晶狀體進(jìn)入視網(wǎng)膜，實(shí)現(xiàn)外界與內(nèi)部的聯(lián)系。順著光線(xiàn)的方向，依次排列著神經(jīng)節(jié)細(xì)胞、無(wú)長(zhǎng)突細(xì)胞、雙極細(xì)胞、水平細(xì)胞以及感光細(xì)胞。
視網(wǎng)膜內(nèi)細(xì)胞的空間結(jié)構(gòu)?
那么他們的出生順序是怎樣的呢？與其空間分布會(huì)有怎樣的關(guān)系呢？科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)視杯內(nèi)最先成熟的是視神經(jīng)節(jié)細(xì)胞，然后是無(wú)長(zhǎng)突細(xì)胞、水平細(xì)胞，感光細(xì)胞和雙極細(xì)胞在其后產(chǎn)生，最后生成的是M ller細(xì)胞。前面提到了，視網(wǎng)膜內(nèi)細(xì)胞的空間分布順著光線(xiàn)的方向從外向內(nèi)依次是視神經(jīng)節(jié)細(xì)胞，雙極細(xì)胞以及感光細(xì)胞，有趣的是，細(xì)胞的產(chǎn)生順序也大致是從外向內(nèi)的，即視神經(jīng)節(jié)細(xì)胞先產(chǎn)生，然后再是感光細(xì)胞和雙極細(xì)胞。[6]?????
視神經(jīng)節(jié)細(xì)胞處于視網(wǎng)膜的最外層，而出生順序確是“大娃”，這可能與其在視網(wǎng)膜傳輸信號(hào)中處于中樞地位相關(guān)。視網(wǎng)膜感受外界刺激的過(guò)程主要是這樣的：外界的光刺激首先由感光細(xì)胞接受，然后轉(zhuǎn)化為電信號(hào)傳遞給雙極細(xì)胞，再由雙極細(xì)胞傳遞給視神經(jīng)節(jié)細(xì)胞，在這個(gè)過(guò)程中，兩類(lèi)抑制性神經(jīng)元——水平細(xì)胞和無(wú)長(zhǎng)突細(xì)胞參與到對(duì)電信號(hào)的調(diào)控過(guò)程。經(jīng)過(guò)傳遞和整合的信息最后由視神經(jīng)節(jié)細(xì)胞從視網(wǎng)膜傳出進(jìn)入大腦。視神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的優(yōu)先出生對(duì)于視網(wǎng)膜神經(jīng)環(huán)路的構(gòu)建起指導(dǎo)性作用。這也就不難理解為什么視神經(jīng)節(jié)細(xì)胞是視網(wǎng)膜成熟細(xì)胞的“大娃”。 ?????
挖掘“小杯子”發(fā)育的秘密???? ?
“小杯子”的發(fā)育一直受到科學(xué)家的青睞，不僅僅是因?yàn)檫@其中有很多未知的秘密，更是因?yàn)槿藗兿胍獓L試去解決一些眼科疾病的難題。在現(xiàn)代社會(huì)中，越來(lái)越多的視網(wǎng)膜疾病讓科學(xué)家們和臨床醫(yī)生們開(kāi)始有了越來(lái)越多的合作。就比較常見(jiàn)的視神經(jīng)壞死來(lái)說(shuō)，科學(xué)家和醫(yī)生們正在嘗試?yán)酶杉?xì)胞在體特異性地誘導(dǎo)產(chǎn)生視神經(jīng)節(jié)細(xì)胞，從而去補(bǔ)充損壞的視神經(jīng)，實(shí)現(xiàn)對(duì)視神經(jīng)通路的修復(fù)。這種方法聽(tīng)上去很有效，但實(shí)際情況卻是不容樂(lè)觀(guān)的。這其中就有幾大亟待解決的問(wèn)題:1）如何能夠高效定向誘導(dǎo)產(chǎn)生視神經(jīng)節(jié)細(xì)胞，而不產(chǎn)生其他類(lèi)型的神經(jīng)元；2）如何能夠?qū)崿F(xiàn)視神經(jīng)與視網(wǎng)膜各類(lèi)神經(jīng)以及大腦中的神經(jīng)元的準(zhǔn)確聯(lián)結(jié)；3）如何保證誘導(dǎo)產(chǎn)生的視神經(jīng)節(jié)細(xì)胞穩(wěn)定生存。若能真正解決以上難題，那么失明人重見(jiàn)光明指日可待。 ?????
所以，神奇的“小杯子”雖然小，還有很多奧秘等著我們?nèi)ヌ骄?、去挖掘。我們期待有一天可以?duì)“小杯子”的發(fā)育了如指掌，那么我們就有理由去期待光明隨之而來(lái)。
? ? （作者：中科院上海生命科學(xué)研究院神經(jīng)科學(xué)研究所?徐佰杰?????）
? ??參考文獻(xiàn)：
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