什么是神經(jīng)退行性疾病？
? ? 神經(jīng)退行性疾病，顧名思義，是隨著人體年齡的增長(zhǎng)而逐漸發(fā)生和發(fā)展的疾病。這類疾病的典型特征是不同腦區(qū)的神經(jīng)元進(jìn)行性變性和缺失，并最終導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)的功能障礙。我們所熟知的世界著名物理學(xué)家史蒂芬?霍金，他行動(dòng)非常困難，需要常年坐在輪椅上，其原因就是他患有嚴(yán)重的肌萎縮性側(cè)索硬化癥。我國(guó)社會(huì)主義改革開(kāi)放和現(xiàn)代化建設(shè)的總設(shè)計(jì)師鄧小平同志，晚年患有帕金森氏病而無(wú)法根治。病人在罹患神經(jīng)退行性疾病之后，會(huì)出現(xiàn)行動(dòng)或認(rèn)知障礙，病情的發(fā)展往往導(dǎo)致諸多并發(fā)癥，給患者的生活造成嚴(yán)重傷害。
? ??經(jīng)過(guò)幾代科學(xué)家的不懈努力，人們獲得了對(duì)神經(jīng)退行性疾病的深入而廣泛的認(rèn)識(shí)。神經(jīng)退行性疾病主要包括有阿爾茨海默病、帕金森氏病、亨廷頓氏舞蹈癥、肌萎縮性側(cè)索硬化癥、多發(fā)性硬化癥等。阿爾茨海默?。ˋlzheimer Disease, AD），多發(fā)病于老齡群體，臨床特征主要表現(xiàn)為記憶障礙、失語(yǔ)、認(rèn)知和運(yùn)動(dòng)功能障礙的癡呆癥狀。帕金森氏病(Parkinson’s Disease)，又名帕金森綜合征，臨床表現(xiàn)為震顫、肌肉僵直、運(yùn)動(dòng)遲緩等。亨廷頓氏舞蹈癥（Huntington’s Disease, HD），臨床表現(xiàn)為軀體或四肢不自主的顫搐，情緒異常和智力減退等。肌萎縮性側(cè)索硬化癥（Amyotrophic Lateral Sclerosis, ALS），也叫運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病或夏科氏綜合癥(Charcot's syndrome)，臨床癥狀表現(xiàn)為吞咽和說(shuō)話困難、四肢乏力、肌肉萎縮、呼吸衰竭等。多發(fā)性硬化癥（Multiple Sclerosis, MS），是一種常見(jiàn)的中樞神經(jīng)脫髓鞘疾病，臨床表現(xiàn)為波動(dòng)性感音性神經(jīng)性聾和眩暈，肢體及眼球震顫等。到目前為止，神經(jīng)退行性疾病的病因還不是很清楚，但是與年齡、性別、種族以及地理環(huán)境等因素密切相關(guān)，尤其是年齡因素，多數(shù)神經(jīng)退行性疾病的患病率是隨年齡的增加而增加的 (1) （見(jiàn)表一）
表一：神經(jīng)退行性疾病的患病率
? ? 神經(jīng)退行性疾病能夠治愈嗎？
? ? 目前的治療方法只能緩解或減輕癥狀，還沒(méi)有徹底根治的方法。近年來(lái)，隨著科學(xué)家對(duì)干細(xì)胞研究的不斷深入以及iPS技術(shù)的不斷成熟和優(yōu)化，運(yùn)用干細(xì)胞移植治療的方法為根治神經(jīng)退行性疾病帶來(lái)了希望。干細(xì)胞是一類具有持續(xù)自我更新能力和多分化潛能特性的前體細(xì)胞。神經(jīng)干細(xì)胞是存在于神經(jīng)系統(tǒng)中，參與神經(jīng)系統(tǒng)與組織的生成和構(gòu)建，并具有修復(fù)神經(jīng)功能潛能的神經(jīng)前體細(xì)胞（2）。帕金森氏病是在1817年被發(fā)現(xiàn)的，致病原因是黑質(zhì)部位的多巴胺能神經(jīng)元進(jìn)行性的喪失，從而出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)功能障礙。科學(xué)家們將神經(jīng)干細(xì)胞移植進(jìn)帕金森氏病模型小鼠中，這些細(xì)胞能夠分化成為類多巴胺能神經(jīng)元，移植后小鼠的酪氨酸羥化酶神經(jīng)元得到保護(hù)，疾病小鼠的行為學(xué)癥狀也得到改善（3，4）。通過(guò)體外iPS的方法，將小鼠的成纖維細(xì)胞誘導(dǎo)成神經(jīng)前體細(xì)胞后移植到疾病模型鼠腦內(nèi)，注入的iPS細(xì)胞能夠遷移到病灶分化成神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞，整合進(jìn)受體腦內(nèi)（5）。這些研究為帕金森氏病的干細(xì)胞治療帶來(lái)了希望。?
阿爾茲海默病是第一大神經(jīng)退行性疾病，危害的人群比較廣泛，干細(xì)胞移植也是非常有希望的一種治療方法。將神經(jīng)干細(xì)胞移植進(jìn)入阿爾茲海默癥模型小鼠的海馬中，這些移植后的干細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，促進(jìn)神經(jīng)元生長(zhǎng)和突觸的形成，并進(jìn)而提高疾病小鼠的認(rèn)知功能（6）。巴藤?。˙atten Disease）是一種罕見(jiàn)的神經(jīng)退行性疾病，是少年型的家族性黑朦性癡呆，患者腦內(nèi)缺少一種可以降解脂肪和蛋白質(zhì)復(fù)合物的酶，引發(fā)神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)蠟樣脂褐質(zhì)沉淀，最終導(dǎo)致細(xì)胞的死亡。俄勒岡健康&科學(xué)大學(xué)（Oregon Health &Sciences University）和Stem Cells公司的科研人員將能夠特異產(chǎn)生該種酶的神經(jīng)干細(xì)胞系移植到患者的腦內(nèi)。在第一期臨床試驗(yàn)中，共對(duì)6位患者進(jìn)行了移植手術(shù)，隨后進(jìn)行了12個(gè)月的跟蹤觀察，患者表現(xiàn)良好。在隨后對(duì)5位患者進(jìn)行的長(zhǎng)期觀察研究中，有3位患者成功度過(guò)了前4年，干細(xì)胞移植后的患者不再有之前常出現(xiàn)的癲癇發(fā)作，并且其語(yǔ)言能力有一定增強(qiáng)（7, 8）。這種嘗試為干細(xì)胞治療人類的其他神經(jīng)退行性疾病帶來(lái)了曙光。?
科學(xué)家在行動(dòng)…
? ? 干細(xì)胞治療神經(jīng)退行性疾病具有其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。首先，干細(xì)胞具有持續(xù)的自我更新能力，能夠抑制神經(jīng)退行性病變或者重建神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)恢復(fù)神經(jīng)功能，具有根治病變的潛力。其次，干細(xì)胞可以通過(guò)注射的方式直接進(jìn)入病變部位，不需要通過(guò)血腦屏障，治療效率高。
然而，雖然干細(xì)胞具有其明顯的優(yōu)勢(shì)，在其被用于治療人類神經(jīng)退行性病變之前，還需要科學(xué)家的進(jìn)一步研究，以確保其治療的安全性。一方面是移植用干細(xì)胞的來(lái)源問(wèn)題，由于退行性病變的差異性，干細(xì)胞的來(lái)源應(yīng)具有很高的針對(duì)性，體外誘導(dǎo)培養(yǎng)的干細(xì)胞還需要注意對(duì)宿主的安全性。另外一個(gè)方面是干細(xì)胞的特異譜系分化問(wèn)題，移植到體內(nèi)的干細(xì)胞需要分化成為特定功能的細(xì)胞并整合進(jìn)功能神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)才能達(dá)到治療的目的，不能形成特異的細(xì)胞或者產(chǎn)生了其他類型的細(xì)胞（例如腫瘤）都不利于病患的治療。最后，干細(xì)胞在體內(nèi)的擴(kuò)散問(wèn)題，移植的干細(xì)胞需要局限在病變部位發(fā)揮功能。擴(kuò)散到其他部位的干細(xì)胞假如變成了其他不可控的細(xì)胞整合進(jìn)了神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，則會(huì)帶來(lái)不可預(yù)知的神經(jīng)活動(dòng)變化。科學(xué)家們的持續(xù)努力將不斷攻克這些難題，使干細(xì)胞移植治療神經(jīng)退行性病變更加安全有效。
? ?（作者：中國(guó)科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院神經(jīng)科學(xué)研究所 武孔彥）?
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