2023年3月18日，中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所丁秋蓉研究組在國際期刊Nature Communications在線發(fā)表了題為“Acute liver steatosis translationally controls the epigenetic regulator MIER1 to promote liver regeneration in a study with male mice”的研究論文。該研究發(fā)現(xiàn)肝臟再生過程中，肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞的MIER1表觀因子響應(yīng)脂質(zhì)動(dòng)態(tài)改變，從而調(diào)控肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞增殖再生的機(jī)制。
哺乳動(dòng)物的健康肝臟組織在肝損傷后具有強(qiáng)大的再生能力。作為一種“新建再生”，在肝臟組織經(jīng)歷2/3肝切或者急性毒性損傷后，處于靜息期的肝臟細(xì)胞（主要為肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞）會(huì)重新進(jìn)入細(xì)胞周期進(jìn)行增殖，生成新的肝臟細(xì)胞，在不到兩周的時(shí)間內(nèi)恢復(fù)全部的肝臟質(zhì)量和功能。但肝臟再生能力在脂代謝紊亂的肝臟組織中顯著減弱，如酒精或非酒精性脂肪肝、衰老肝臟等，導(dǎo)致肝臟損傷后無法完全恢復(fù)細(xì)胞數(shù)量和正常功能，促進(jìn)了肝纖維化、肝硬化等終末期肝病的發(fā)展。同時(shí)，臨床肝臟移植手術(shù)中，供體肝臟的脂代謝異常（如脂肪肝）也會(huì)導(dǎo)致其無法在受體內(nèi)正常增殖，導(dǎo)致“小肝癥”和移植手術(shù)的失敗。
肝臟脂質(zhì)代謝穩(wěn)態(tài)對(duì)維持肝臟再生潛能非常關(guān)鍵，如在肝臟再生早期會(huì)出現(xiàn)明顯的急性脂質(zhì)積累，并且抑制上述急性脂質(zhì)積累會(huì)嚴(yán)重影響肝臟再生。但脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)如何調(diào)控肝臟再生，同時(shí)脂代謝紊亂的肝臟為何再生潛能下降，其背后的分子機(jī)制均不清晰。
為了揭示肝臟再生過程中未知的關(guān)鍵調(diào)控因子，研究人員構(gòu)建了肝臟再生的體內(nèi)大規(guī)模CRISPR篩選平臺(tái)，篩選鑒定出MIER1為關(guān)鍵再生調(diào)控因子。MIER1為中胚層誘導(dǎo)早期反應(yīng)蛋白（mesoderm induction early response 1），前期關(guān)于其研究較少，尚無MIER1在調(diào)控肝臟再生或者肝臟功能中的研究。研究人員通過肝切實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)MIER1作為一個(gè)表觀調(diào)控因子，在肝臟再生過程中起表觀“剎車”的作用：MIER1大量結(jié)合在細(xì)胞增殖相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄起始區(qū)域，抑制細(xì)胞增殖基因的表達(dá)，敲除MIER1可顯著促進(jìn)細(xì)胞增殖相關(guān)基因的開放程度，提高增殖相關(guān)基因的表達(dá)，促進(jìn)肝臟再生。
研究人員同時(shí)發(fā)現(xiàn)在肝切后小鼠的再生過程中，MIER1水平出現(xiàn)了短暫的蛋白表達(dá)量下調(diào)，并在再生完成后期恢復(fù)到肝切前水平，提示肝臟再生過程中存在MIER1的動(dòng)態(tài)調(diào)控機(jī)制。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，MIER1響應(yīng)肝臟再生過程中的脂質(zhì)急性積累，而脂質(zhì)急性積累通過調(diào)控MIER1的蛋白水平行使重要的表觀調(diào)控功能（圖1）：肝臟脂質(zhì)急性積累誘發(fā)肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞的急性應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致核糖體翻譯過程的短暫抑制，從而影響MIER1蛋白翻譯，引起MIER1蛋白水平的動(dòng)態(tài)下調(diào)；而MIER1蛋白的下調(diào)會(huì)進(jìn)一步促進(jìn)染色質(zhì)開放、細(xì)胞周期基因表達(dá)和肝臟再生。更有意思的是，此生理調(diào)控過程在衰老肝臟和高脂誘導(dǎo)的脂肪肝中明顯受損，導(dǎo)致MIER1一直處于一個(gè)高表達(dá)狀態(tài)，從而持續(xù)抑制細(xì)胞周期基因的表達(dá)；而敲除MIER1后衰老肝臟和高脂誘導(dǎo)的脂肪肝再生能力明顯提高。
綜上所述，該研究發(fā)現(xiàn)肝臟再生過程中脂質(zhì)的動(dòng)態(tài)改變調(diào)控了肝臟再生事件的進(jìn)行，通過大規(guī)模體內(nèi)篩選鑒定出表觀因子MIER1是介導(dǎo)脂質(zhì)動(dòng)態(tài)信號(hào)轉(zhuǎn)變?yōu)樾迯?fù)再生信號(hào)的關(guān)鍵“橋梁”因子。在健康肝臟中，再生早期脂質(zhì)變化誘導(dǎo)的MIER1動(dòng)態(tài)下調(diào)促進(jìn)了肝臟再生；而在肝臟脂肪代謝紊亂條件下，MIER1的持續(xù)表達(dá)抑制了肝臟再生。研究體現(xiàn)了正常肝臟再生過程中脂質(zhì)代謝的時(shí)空變化與表觀重塑的高度協(xié)同性，以及病理狀態(tài)中上述協(xié)同性受損對(duì)肝臟再生修復(fù)的影響，提出了病理狀態(tài)下促進(jìn)肝臟再生的潛在策略。
中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所丁秋蓉研究員為本論文通訊作者，博士生陳彥好（現(xiàn)為博后）、陳蘭蘭和吳曉珊為本論文共同第一作者。陳彥好博士為共同通訊作者。研究得到了中科院上海營養(yǎng)與健康研究所秦駿、應(yīng)浩和周犇研究員，上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院胡承教授的大力支持。研究同時(shí)得到中國科學(xué)院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項(xiàng)、國家自然科學(xué)基金等項(xiàng)目基金的資助，以及中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所公共技術(shù)中心的技術(shù)支持。
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圖1: 肝臟急性脂肪變性通過MIER1促進(jìn)肝臟再生功能的機(jī)制模式圖
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