2022年12月3日，國際學術期刊Nature communications在線發(fā)表了中國科學院上海營養(yǎng)與健康研究所邱菊研究組合作的題為"Setd2 supports GATA3+ST2+ thymic-derived Treg cells and suppresses intestinal inflammation"的最新研究成果。該研究探索了Setd2對調(diào)節(jié)性T細胞亞群的表觀和轉錄調(diào)控機制。
Setd2（SET-domain-containing 2）是哺乳動物組蛋白H3亞基36位賴氨酸（H3K36）甲基轉移酶，可以將H3K36me2 修飾為H3K36me3，是表觀遺傳中的重要調(diào)控分子，在組織細胞發(fā)育、腫瘤和炎癥中都發(fā)揮著重要的調(diào)控作用。調(diào)節(jié)性T細胞是一群具有免疫抑制功能的細胞，按照發(fā)育來源進一步劃分為2個亞群，分別是：在胸腺發(fā)育階段即獲得Foxp3表達的胸腺源性Treg（tTreg）細胞；在外周誘導分化表達Foxp3的Treg（pTreg）細胞。Treg能夠通過多種機制影響腸炎和腸癌發(fā)生進展，且其分化和功能受多種表觀遺傳修飾調(diào)控，但Setd2 對 Treg 細胞的調(diào)控機制仍不清楚。
本研究發(fā)現(xiàn)Setd2可以維持小鼠腸道以及腸道相關淋巴組織中Treg細胞的自穩(wěn)態(tài)，并對腸道tTreg細胞GATA3和ST2的表達有支持作用，并抑制腸道炎癥性疾病的發(fā)生。Setd2是Treg細胞抑制T細胞激活所必需的，Setd2缺失導致腸道以及外周淋巴器官中T細胞高度活化。Setd2主要通過影響Treg細胞的存活來維持Treg細胞的穩(wěn)態(tài)，而且是Treg細胞抑制CD45RBhigh致病性T細胞引發(fā)的腸炎以及TNBS誘導的腸炎所必需的。Setd2缺失導致腸道中Helios+ tTreg細胞百分比降低，RORγt+ pTreg細胞百分比增加，但不會影響腸道中pTreg總細胞數(shù)，說明pTreg細胞對Setd2的依賴更小。同時研究人員利用個體發(fā)生學分析、IL33 KO小鼠以及體外GATA3/ST2過表達實驗發(fā)現(xiàn)Setd2支持腸道中GATA3+ST2+ tTreg細胞，促進tTreg細胞中GATA3和ST2的表達以及相互促進作用。IL-33在Foxp3Cre-YFPSetd2flox/flox小鼠中優(yōu)先促進Th2細胞而不是GATA3+ Treg細胞，證實了Treg細胞中Setd2表達對Th2反應的約束。研究人員進一步通過CHIP-seq和CUT&Tag的手段發(fā)現(xiàn)，Setd2通過調(diào)控有H3K36me3豐富沉積的啟動子和基因內(nèi)增強子的活性來調(diào)控靶基因（包括Il1rl1）的轉錄。該工作為闡釋免疫細胞的表觀遺傳調(diào)控在腸炎、腸癌發(fā)生發(fā)展中的作用提供了理論基礎。
中國科學院上海營養(yǎng)與健康研究所博士生丁朝云、已畢業(yè)博士生蔡婷為該論文的第一作者，邱菊研究員、上海交通大學醫(yī)學院附屬同仁醫(yī)院盛慧明教授和上海交通大學生物醫(yī)學工程學院李力研究員為共同通訊作者。安徽醫(yī)科大學的周洪教授也參與了這項研究工作。特別感謝中國科學院上海營養(yǎng)與健康研究所秦駿研究員、中國科學院分子細胞科學卓越創(chuàng)新中心劉默芳研究員、復旦大學王綱教授對本工作的大力幫助。感謝中國科學院上海營養(yǎng)與健康研究所王澤峰研究組的葉言文和魏歡歡對本研究的技術支持。該研究得到了中國科學技術部、國家自然科學基金委和上海市科學委員會的資助，同時也得到了中國科學院上海營養(yǎng)與健康研究所公共技術平臺和動物平臺的支持。
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???????????????? 圖. Setd2通過調(diào)控啟動子和基因內(nèi)增強子的活性來調(diào)控腸道tTreg細胞中靶基因（包括Il1rl1）的表達，同時影響腸道Treg細胞的穩(wěn)態(tài)，抑制腸道Th2反應。
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