2022年4月9日，國(guó)際學(xué)術(shù)期刊JCI insight在線發(fā)表了中科院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所尹慧勇研究組題為 “Aldehyde dehydrogenase 2 and PARP1 interaction modulates hepatic HDL biogenesis by LXRα-mediated ABCA1 expression”的研究成果。該研究揭示了線粒體乙醛脫氫酶2（Aldehyde Dehydrogenase 2, ALDH2）通過(guò)直接與DNA修復(fù)酶聚腺苷二磷酸核糖聚合酶1（poly ADP-ribose polymerase, PARP1）相互作用調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子肝X受體α (Liver X Receptor α, LXRα) 對(duì)ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體A1（ATP-binding cassette transporter 1, ABCA1）的轉(zhuǎn)錄，從而影響肝臟的高密度脂蛋白（High Density Lipoprotein, HDL）的生成。
心血管疾病是全球范圍內(nèi)發(fā)病率和死亡率最高的疾病，動(dòng)脈粥樣硬化是心血 管疾病發(fā)病的重要原因之一。動(dòng)脈粥樣硬化疾病的發(fā)生發(fā)展與脂質(zhì)代謝紊亂、氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)以及基因遺傳等密切相關(guān)。脂質(zhì)代謝中的膽固醇代謝一直是動(dòng)脈粥樣硬化的研究重點(diǎn)，并且臨床上總膽固醇（Total Cholesterol, TC）、低密度脂蛋白（Low Density Lipoprotein, LDL）、高密度脂蛋白水平是診斷心血管疾病的重要生化指標(biāo)。血液中LDL水平的升高和HDL水平的降低是心血管疾病和動(dòng)脈粥樣硬化的風(fēng)險(xiǎn)因素。ALDH2是人體功能性醛脫氫酶（ALDHs）家族的重要成員，在乙醛和其他醛類的代謝中起著重要作用。流行病學(xué)以及全基因組關(guān)聯(lián)分析發(fā)現(xiàn)，攜帶有ALDH2 rs671突變（喝酒臉紅基因）的人群具有更高的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)；并且ALDH2 rs671突變與血液HDL-C水平具有相關(guān)性：攜帶有ALDH2 rs671突變的人群HDL-C呈顯著性下降趨勢(shì)。由于約30-50%的東亞人群（包括中國(guó)人群）攜帶ALDH2rs671，因此，研究ALDH2在HDL代謝中作用與機(jī)制對(duì)有效預(yù)防和治療心血管疾病有重要臨床意義。
在本項(xiàng)目中，研究人員發(fā)現(xiàn)給予西方飲食的ALDH2敲除，ALDH2/LDLR雙敲，和ALDH2 rs671敲入的小鼠血漿HDL-C顯著下降，但肝臟膽固醇水平與脂質(zhì)堆積增加，肝臟膽固醇外排生成HDL-C的重要蛋白ABCA1下調(diào)表達(dá)，提示肝臟ALDH2在調(diào)控HDL代謝中發(fā)揮重要作用。接著，利用非靶向高分辨質(zhì)譜代謝組學(xué)發(fā)現(xiàn)ALDH2/LDLR雙敲小鼠與LDLR敲除小鼠相比，在給予西方飲食時(shí)血清中腺苷二磷酸核糖（ADP-Ribose）水平顯著升高，提示PARP1通路可能參與其中。進(jìn)一步的機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)：ALDH2與PARP1的入核序列結(jié)合抑制PARP1的入核，使其對(duì)LXRα的聚（ADP-核糖基）化下降，從而促進(jìn)ABCA1的表達(dá)，最終增加肝臟膽固醇的外排與生成HDL。相反，ALDH2的敲除或者突變解除降低了其對(duì)PARP1入核的抑制，使LXRα的聚（ADP-核糖基）化增加，抑制ABCA1的表達(dá)，減少肝臟膽固醇的外排，從而造成血液HDL-C水平下降。PARP1的抑制劑PJ34在ALDH2敲除小鼠中可以逆轉(zhuǎn)由于西方飲食引起的肝臟脂質(zhì)堆積，增加ABCA1表達(dá)，升高血液HDL-C水平。結(jié)合前期的研究，在人肝臟組織中由于ALDH2 rs671突變促進(jìn)其降解，造成蛋白水平降低，同樣減少ALDH2對(duì)PARP1入核的抑制，增加LXRα的聚（ADP-核糖基）化，從而降低ABCA1的表達(dá)和肝臟膽固醇向血漿中的外排與HDL的生成。
綜上所述，本研究闡明了肝臟ALDH2通過(guò)PARP1-LXRα-ABCA1調(diào)控HDL代謝的新機(jī)制（如圖所示），為攜帶ALDH2 rs671突變個(gè)體的血漿HDL-C下降提供了新解釋，有望為心血管疾病的預(yù)防和治療提供潛在臨床策略。尹慧勇實(shí)驗(yàn)室長(zhǎng)期關(guān)注脂代謝與心血管疾病，前期研究發(fā)現(xiàn)了ALDH2在巨噬細(xì)胞中調(diào)控泡沫細(xì)胞的形成（J Clin Invest 2019;129:252-267），以及肝細(xì)胞中影響膽固醇從頭合成的分子機(jī)制（Redox Biol 2021;41:101019）。
中科院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所博士研究生李露曉為該論文的第一作者，尹慧勇研究員為通訊作者。該工作得到了復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院孫愛(ài)軍教授、上海科技大學(xué)倉(cāng)勇教授、武漢大學(xué)宋保亮教授、中科院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心李伯良研究員以及加拿大Alberta大學(xué)章大衛(wèi)教授的大力支持。此課題得到了國(guó)家自然基金、基金委重大研究計(jì)劃、基金委外國(guó)資深學(xué)者研究基金及科技部重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目的資助，同時(shí)也得到了中國(guó)科學(xué)院營(yíng)養(yǎng)與健康研究所公共技術(shù)平臺(tái)與動(dòng)物平臺(tái)的大力支持。
圖：ALDH2通過(guò)PARP1調(diào)節(jié)HDL-C代謝的模式圖
原文鏈接：https://doi.org/10.1172/jci.insight.155869
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