2021年2月25日，中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所應(yīng)浩研究組在Theranostics雜志合作發(fā)表了題為“Hepatic miR-378 modulates serum cholesterol levels by regulating hepatic bile acid synthesis”的研究成果，并申請(qǐng)了兩項(xiàng)專利（202110098302.7和202110098797.3）。該研究揭示了肝臟miR-378調(diào)控血清總膽固醇水平的作用及機(jī)制，為治療高膽固醇血癥的治療提供了新的靶點(diǎn)。
甲狀腺激素具有很強(qiáng)的降膽固醇作用，揭示其調(diào)控膽固醇代謝的作用機(jī)制將有助于尋找到治療高膽固醇血癥的新策略。應(yīng)浩研究組利用microarray篩選了小鼠肝臟中受甲狀腺激素調(diào)控的microRNAs，發(fā)現(xiàn)miR-378受甲狀腺激素正向調(diào)控。功能研究發(fā)現(xiàn)，在小鼠肝臟中過表達(dá)miR-378能夠顯著降低血清總膽固醇水平。利用RNA-seq及生信分析，發(fā)現(xiàn)miR-378能夠調(diào)控膽汁酸合成經(jīng)典途徑和旁路途徑中關(guān)鍵酶CYP7B1，CYP8B1和CYP27A1的表達(dá)。利用UFLC-MS進(jìn)一步證實(shí)miR-378能同時(shí)增強(qiáng)膽汁酸合成的經(jīng)典途徑和旁路途徑，增加膽囊和糞便中膽汁酸水平。這些研究結(jié)果提示，miR-378可通過增加肝臟膽固醇向膽汁酸的轉(zhuǎn)化及外排，加快體內(nèi)膽固醇的清除，進(jìn)而降低血清總膽固醇水平。機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，膽汁酸合成負(fù)調(diào)控因子MAFG是miR-378的直接靶基因。在肝臟中敲減MAFG可模擬肝臟過表達(dá)miR-378對(duì)膽固醇和膽汁酸代謝的調(diào)控作用，而在肝臟中過表達(dá)MAFG可以逆轉(zhuǎn)過表達(dá)miR-378對(duì)膽固醇和膽汁酸代謝的調(diào)控作用。這些研究結(jié)果提示肝臟MAFG介導(dǎo)了miR-378對(duì)小鼠膽固醇和膽汁酸代謝的調(diào)控作用。該研究還利用敲除miR-378的小鼠和肝臟特異性適度表達(dá)miR-378的小鼠，驗(yàn)證了肝臟miR-378對(duì)膽固醇和膽汁酸代謝的調(diào)控作用及機(jī)制。研究還表明，只需上調(diào)肝臟miR-378的水平兩倍（處于正常生理波動(dòng)范圍），就能讓小鼠維持較低的血清總膽固醇水平，并抵抗飲食誘導(dǎo)的高膽固醇血癥。該研究闡明了由miR-378/MAFG介導(dǎo)的甲狀腺激素對(duì)肝臟膽汁酸合成的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)（圖1），提高了對(duì)甲狀腺激素復(fù)雜調(diào)控作用的認(rèn)識(shí)水平。
圖1. 受TH調(diào)控的肝臟miR-378調(diào)節(jié)膽固醇和膽汁酸代謝的作用機(jī)制
中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所博士研究生孫超和劉威博士為論文的共同第一作者，中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所應(yīng)浩研究員和復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院蔣晶晶副主任醫(yī)師為共同通訊作者。該工作得到了中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所丁秋蓉研究員、多維組學(xué)數(shù)據(jù)平臺(tái)馮華高級(jí)工程師，復(fù)旦大學(xué)劉赟教授、天津醫(yī)科大學(xué)房中則教授和北京大學(xué)姜長(zhǎng)濤教授的大力支持，以及中國(guó)科學(xué)院遺傳發(fā)育研究所、分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心和武漢大學(xué)脂代謝領(lǐng)域有關(guān)專家的幫助。該研究還獲得了基金委糖脂代謝的時(shí)空網(wǎng)絡(luò)調(diào)控重大研究計(jì)劃、中科院個(gè)性化藥物戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項(xiàng)，科技部國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃和上海市浦江人才計(jì)劃等的資助。
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