2020年4月28日，國際學(xué)術(shù)期刊Aging在線發(fā)表了中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所腫瘤與微環(huán)境重點實驗室楊黃恬研究組與蘇州大學(xué)第一附屬醫(yī)院陸熙園研究組合作的題為“PGC-1α activator ZLN005 promotes maturation of cardiomyocytes derived from human embryonic stem cells”的研究論文。該研究報告了PGC-1α激活劑ZLN005顯著促進(jìn)人胚胎干細(xì)胞衍生心肌細(xì)胞（hESC-CMs）成熟的重要作用和作用機制。研究發(fā)現(xiàn)將促進(jìn)hESC-CMs在疾病模型、藥物研發(fā)和心肌組織工程中的應(yīng)用。
hPSC-CMs，包括iPSC來源的心肌細(xì)胞（hiPSC-CMs）和胚胎干細(xì)胞來源的心肌細(xì)胞（hESC-CMs），在疾病模型、藥物研發(fā)和心肌損傷修復(fù)與再生方面具有巨大的應(yīng)用價值，但現(xiàn)有方法分化獲得到心肌細(xì)胞成熟度較低，限制了其應(yīng)用。因此，如何促進(jìn)hiPSC-CMs的成熟是這一領(lǐng)域亟需解決的熱點問題。盡管已報道多種方法可以促進(jìn)hPSC-CMs成熟，如長時間培養(yǎng)、電刺激、機械牽張、生化刺激、3D材料嵌合等，但由于這些方法成本高、耗時久，或技術(shù)要求高，并不適合大規(guī)模操控，而發(fā)展起效快、經(jīng)濟、簡便可控的促hPSC-CMs成熟方法具有重要的應(yīng)用價值。
該研究基于成人心肌細(xì)胞依賴于線粒體氧化磷酸化產(chǎn)生ATP，而hPSC-CMs主要通過糖酵解產(chǎn)能的不同代謝方式，提出促進(jìn)代謝轉(zhuǎn)換是促進(jìn)hPSC-CMs成熟的至關(guān)重要環(huán)節(jié)的設(shè)想，采用可在轉(zhuǎn)錄水平高效激活調(diào)控線粒體代謝的peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1α (PGC1α) 表達(dá)的小分子化合物ZLN005，發(fā)現(xiàn)其僅處理2天即可從多方面促進(jìn)hESC-CMs成熟，如ZLN005顯著提高了PGC1α和和蛋白的表達(dá)水平，提升線粒體功能基因的表達(dá)、代謝水平和成熟。此外，ZLN005處理顯著上調(diào)與肌絲有關(guān)的基因表達(dá)、改善hESC-CMs的肌絲排列和增加hESC-CMs的肌節(jié)長度，促進(jìn)心肌細(xì)胞間的間隙連接和心肌細(xì)胞的電傳導(dǎo)，并使得心肌細(xì)胞的動作電位和鈣瞬變更成熟。研究發(fā)現(xiàn)揭示了一種高效、經(jīng)濟、簡便促進(jìn)hESC-CMs成熟的方法，對hESC-CMs的廣泛應(yīng)用具有重要的意義。
博士研究生劉延平（蘇州大學(xué)）和白花?。ㄉ虾I養(yǎng)與健康研究所）為共同第一作者，陸熙園教授（蘇州大學(xué)）和楊黃恬研究員（上海營養(yǎng)與健康研究所）為共同通訊作者。該項研究還得到了浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院梁平教授及團(tuán)隊成員的幫助，并得到了國家自然科學(xué)基金委、國家重點研發(fā)計劃專項、中國科學(xué)院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項、NIH博后基金的資助。（科技處）
原文鏈接：https://doi.org/10.18632/aging.103088；https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32343674/
圖示：小分子化合物ZLN005可多個方面促進(jìn)hESC-CMs成熟:（A）心肌細(xì)胞肌絲結(jié)構(gòu)；（B）心肌細(xì)胞肌絲標(biāo)志基因的表達(dá)；（C）心肌細(xì)胞電傳導(dǎo)；（D）心肌細(xì)胞動作電位。
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