12月12日，國(guó)際學(xué)術(shù)期刊Redox Biology在線發(fā)表了中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究院尹慧勇研究組的最新研究成果“Endogenous cholesterol ester hydroperoxides modulate cholesterol levels and inhibit cholesterol uptake in hepatocytes and macrophages ”。該研究利用靶向脂質(zhì)組學(xué)的方法系統(tǒng)分析了不同階段心血管病人血漿中來(lái)源于膽固醇酯的多種氧化產(chǎn)物，發(fā)現(xiàn)不同類型的心血管疾病中，氧化膽固醇酯（Oxidized cholesterol ester, oxCEs）的水平顯著不同，并且在心梗病人中明顯升高。然后利用化學(xué)合成的方法得到一種主要的過(guò)氧化產(chǎn)物（cholesteryl-13(cis,trans)-hydroperoxy-octadecadienoate, ch-13(c,t)-HpODE），并進(jìn)一步在體內(nèi)體外探究該氧化產(chǎn)物對(duì)膽固醇水平的影響，同時(shí)初步揭示了膽固醇酯過(guò)氧化物影響膽固醇水平的新機(jī)制。
心血管疾病是目前發(fā)病率和死亡率最高的疾病之一，膽固醇代謝紊亂是造成心血管疾病的重要原因之一。既往研究表明氧化低密度脂蛋白（Oxidized Low Density Lipoprotein, oxLDL）在動(dòng)脈粥樣硬化中具有重要的作用，然而關(guān)于其內(nèi)在成分——氧化膽固醇酯卻少有研究。近年來(lái)，有研究表明在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中oxCEs的存在，但是由于oxCEs的種類及結(jié)構(gòu)復(fù)雜性，無(wú)論是對(duì)于其臨床樣本的分析檢測(cè)還是生物學(xué)活性的研究都極具挑戰(zhàn)。
博士研究生郭姝媛等在尹慧勇研究員的指導(dǎo)下，利用靶標(biāo)脂質(zhì)組學(xué)技術(shù)分析正常對(duì)照（Healthycontrols,Con），冠心病組（Coronary heart disease,?CHD），心腦血管合并組（CHD+Cerebrovascular disease, CHD+CBD）及心梗組（Myocardial infraction, MI）的血漿樣本。結(jié)果表明，疾病不同階段具有明顯不同的氧化膽固醇酯水平，并且在MI組明顯上升。隨后化學(xué)合成并純化了一種主要的內(nèi)源性oxCE，用于研究該類內(nèi)源性代謝物對(duì)膽固醇代謝的作用。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，ch-13(c,t)-HpODE可以減少肝臟和腹腔巨噬細(xì)胞的膽固醇含量，并增加血漿膽固醇的水平。通過(guò)體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，ch-13(c,t)-HpODE可以通過(guò)激活LXRα-IDOL-LDLR通路，抑制巨噬細(xì)胞的膽固醇攝入；同時(shí)，ch-13(c,t)-HpODE所引起的肝細(xì)胞膽固醇攝入的減少同樣依賴于LDLR和LXRα。
該研究工作得到了北大醫(yī)學(xué)院鄭樂(lè)民教授研究組、首都醫(yī)科大學(xué)天壇醫(yī)院、武漢大學(xué)宋保亮教授研究組、上海仁濟(jì)醫(yī)院何奔教授的支持，也獲得了科技部、國(guó)家自然科學(xué)基金和中科院等項(xiàng)目經(jīng)費(fèi)的支持。
原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.redox.2018.101069
圖：內(nèi)源膽固醇酯過(guò)氧化產(chǎn)物對(duì)膽固醇水平的影響
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