2018年10月31日，國際知名學(xué)術(shù)期刊The?Journal?of?Clinical Investigation在線發(fā)表了中國科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院（營養(yǎng)與健康院）尹慧勇研究組的研究論文“Acetaldehyde Dehydrogenase 2 Interactions with LDLR and AMPK Regulate Foam Cell Formation”，并為該工作配發(fā)了相關(guān)評論。該研究通過細(xì)胞、動物和臨床實驗研究發(fā)現(xiàn)乙醛脫氫酶2（Acetaldehyde dehydrogenase2,?ALDH2）通過與低密度脂蛋白受體（Low Density LipoproteinReceptor,?LDLR）和AMPK相互作用，調(diào)控泡沫細(xì)胞和動脈粥樣硬化斑塊的形成。
心血管疾病是目前全球死亡率最高的疾病，動脈粥樣硬化是其發(fā)病和死亡的主要病因。在動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的過程中，巨噬細(xì)胞主要通過攝取氧化修飾的低密度脂蛋白（oxLDL），形成泡沫細(xì)胞沉積在血管內(nèi)膜從而促進動脈粥樣斑塊的形成。ALDH2是一種依賴NAD(P)+的醛類脫氫酶，30-50%左右的東亞人群攜帶ALDH2*2突變（rs671），這些SNP攜帶者ALDH2酶的活性大大降低，以飲酒后臉紅為特征。近年來，有研究報道ALDH2rs671位點突變的人群具有更高的心血管事件的發(fā)生率，但ALDH2以及rs671影響動脈粥樣硬化的分子機制還不清楚。
博士研究生仲珊珊等在尹慧勇研究員的指導(dǎo)下，發(fā)現(xiàn)與LDLR敲除的小鼠比，ALDH2和LDLR雙敲小鼠的動脈粥樣硬化斑塊面積反而降低，其表型與ALDH2和ApoE雙敲的小鼠表型相反。進一步的分子機制研究發(fā)現(xiàn)在巨噬細(xì)胞中AMPK磷酸化激活rs671位點突變的ALDH2使其從線粒體進入細(xì)胞核和HDAC3蛋白結(jié)合，抑制調(diào)控溶酶體功能和細(xì)胞自噬的氫離子泵ATP6V0E2的表達(dá)，抑制巨噬細(xì)胞對oxLDL水解從而造成其在巨噬細(xì)胞中的堆積，促進泡沫細(xì)胞的形成；通常情況下LDLR與ALDH2蛋白相互作用阻斷這個過程，從而抑制泡沫細(xì)胞的形成。該研究發(fā)現(xiàn)了ALDH2調(diào)控泡沫細(xì)胞形成的新機制，解釋了ALDH2 rs671位點突變?nèi)巳盒难芗膊≡黾拥默F(xiàn)象，為動脈粥樣硬化的治療提供了新的思路。
該研究工作得到了上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科吳云成教授研究組、加拿大Alberta大學(xué)Dawei Zhang教授等的大力支持。
該研究得到了科技部、國家自然科學(xué)基金委和中科院等項目經(jīng)費的支持。
原文鏈接：https://www.jci.org/articles/view/122064
圖示.ALDH2與AMPK和LDLR相互作用調(diào)控泡沫細(xì)胞形成的新機制
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