2018年10月9日，國際著名學(xué)術(shù)期刊Cell Reports（《細(xì)胞通訊》）在線發(fā)表了中國科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院（營養(yǎng)與健康研究院）計算生物學(xué)研究所韓敬東研究組的論文“Accurate Drug Reposition through Non-Tissue Specific Core Signatures from Cancer Transcriptomes”。該研究通過從多組織的癌癥基因組學(xué)數(shù)據(jù)構(gòu)建非組織特異性的基因突變的核心標(biāo)簽，并與藥物基因組學(xué)數(shù)據(jù)整合，構(gòu)建了藥物-基因靶定模式和藥物特異性的評估方法，為靶點預(yù)測及藥物重定位研究提供了新視角。
針對藥物重定位的大規(guī)模實驗篩選常常被局限在基于體外細(xì)胞或非人模式動物的環(huán)境下進(jìn)行，缺少對真實人體情況的反映?；诩?xì)胞實驗的篩選結(jié)果通常帶有細(xì)胞系特異性，而且所能研究的靶點數(shù)目有限。在該研究中，研究人員構(gòu)建了基于人體內(nèi)環(huán)境的無細(xì)胞或組織特異性偏好的高通量藥物靶基因的計算篩選方法，從TCGA癌癥數(shù)據(jù)庫中提取了8476個人類編碼基因的單基因突變的、非組織特異性的“轉(zhuǎn)錄組核心標(biāo)簽”并將癌癥背景予以去除，從而構(gòu)建了全基因組水平的單基因靶點的篩選體系；并開發(fā)了“核心標(biāo)簽-藥物-基因相互作用”（core-signature Drug-to-Gene,?csD2G）算法，用這8476個轉(zhuǎn)錄組核心標(biāo)簽分別掃描3546個藥物處理轉(zhuǎn)錄組標(biāo)簽來預(yù)測藥物重定位新靶點，并且構(gòu)建藥物-靶點特異性評估體系，為1938個藥物和3758個基因篩選出179004個高特異性的藥物-基因靶向關(guān)系。在靶點預(yù)測的覆蓋率和特異性上，csD2G優(yōu)于體外細(xì)胞實驗基因干擾標(biāo)簽、L1000實驗標(biāo)簽的藥物-靶點預(yù)測、以及現(xiàn)存的藥物重定位算法。研究人員隨后將該方法擴(kuò)展到三方面研究予以應(yīng)用：1）重定位一類抗精神病藥物（吩噻嗪）去抑制TGF-β信號通路；2）重定位一類降血壓藥（鈣離子通道拮抗劑）去激活A(yù)MPK、抑制AKT信號通路，并用臨床電子病歷驗證；3）重定位并功能驗證7個藥物去特異選擇性地靶向AKT-FOXO及AMPK通路，并延長線蟲壽命。
該研究工作主要由韓敬東研究組徐遲博士和艾道盛助理研究員合作完成，得到科技部（2015CB964803；2016YFE0108700）、國家自然科學(xué)基金委員會（91749205；31210103916；91519330）、中國科學(xué)院（XDB19020301；XDA01010303）的資助。
原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2018.09.031
藥物重定位及應(yīng)用的流程概念圖
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